Giriş

1. İNHALE BUDESONIDE VE FORMOTEROLTEDAVİSİNİN GENÇ ASTMALILARDA BRONŞİYAL REMODELING ÜZERİNE ETKİSİ

2. Giriş • Astma havayollarında remodeling’e neden olabilen kronik bir hastalıktır. Tedavinin remodeling’in reversibilitesi üzerine olan etkisi açık değildir. • Çalışmaların çoğu stabil hastalarda yapılmıştır ve bulgular ataklar sırasında meydana gelen patolojik değişikliklerin anlaşılmasında yeterli olmayabilir. • Çalışmalarda standart bir tedavi verilen hastalarda zaman içinde gelişen histopatolojik değişikliklerin takibi önemli bir zorluktur.

3. Giriş • Havayollarındaki yapısal değişikliklerin, yani remodeling’in, engellenmesi ve/veya reversibilitesi solunum fonksiyonlarında kalıcı bozulmanın engellenmesinde en önemli basamak olabilir. • Bu çalışmanın amacı HRCT ve bronkoskopik biyopsi incelemeleriyle inhale budosenide ve formoterol tedavisinin bronşlar ve bazal membrandaki yapısal değişiklikler (remedeling) üzerine olan etkisini araştırmaktır. Ayrıca yapısal değişiklikler ile bazal membran kalınlığı arasındaki ilişki de araştırılmıştır.

4. Metot • Hafif ve orta persistan astma hastası 36 erkek hasta (20-31 yaşlarında) 3 ay süreyle inhale formoterol ve budesonide tedavisi kullandı ve HRCT ile ölçülen bronş çapı (BÇ) ve bronş duvarı kalınlığı(BDK) ile bronkoskopik olarak ölçülen bazal membran kalınlığı tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldı. • Aynı yaş grubunda 22 hasta kontrol grubu olarak alındı.

5. Sonuçlar

6. Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası P Değeri Total IgE (IU/mL) 551.28 ± 581.92 385.34 ± 492.84 0.024 Eozinofil Sayımı (cells/mL) 198.80 ± 88.90 153.57 ± 34.71 0.022 FEV1 (% beklenen) 70.72 ± 7.37 75.97 ± 6.85 0.0001 FVC (% beklenen) 71.86 ± 10.41 76.75 ± 7.90 0.0001 FEF (% beklenen) 59.16 ± 14.79 66.44 ± 14.51 0.003 Tablo I: Tedaviyle bazı klinik parametrelerdeki değişim.

7. Tablo II: Tedavi öncesi ve sonrası yapısal ve histopatolojik özelliklerin karşılaştırması. T = HRCT ile ölçülen bronş duvar kalınlığı(mm); D = HRCT ile ölçülen bronş çapı (mm); BMT = histopatolojik ölçümle bazal membran kalınlığı(m); (*) metot bölümünde anlatılmıştır; (**) istatistiki olarak hasta grubundan farklı.

8. Korelasyonlar • FEV1 – BD r = 0.491 • FEV1 – T r = - 0.293 • FEV1 – BMK r = - 0.597 • Eoz.* – Lenfosit* r = 0.580 • Eoz.* – BMK r = 0.366 • Total IgE – Eoz.* r = 0.494 • Eozinofil (serum) – Eoz.* r = 0.463 (*) biyopsi materyali infiltrasyon skoru

9. Sonuçlar • Kontrol grubuna göre hasta grubunda BÇ daha küçük fakat BDK ve BMK daha fazlaydı. • 3 ay sonra, subsegmental havayollarında BDKve BMK anlamlı şekilde azalmış fakat BÇ artmış bulundu. • Hastaların bronş mukozasında belirgin eozinofilikve lenfositik infiltrasyon saptandı. Eozinofilik infiltrasyon tedavi sonunda anlamlı şekilde düzeldi. • Serum total IgE ve eozinofil sayımlarıbiyopsi örneklerindeki eozinofilik infiltrasyon skorlarıile korele bulundu (sırasıyla, r = 0.494 ve r = 0.463). • FEV1segmental ve subsegmental havayollarının çapıyla pozitif (sırasıyla, r = 0.491 and r = 0.265) fakat subsegmental BDK (r = -0.293) ve segmental /subsegmental havayollarının BMK ile negatif korele bulundu (sırasıyla, r = -0.597 and r = -0.590).

10. Sağlıklı kontrole ait bazal membran görünümü.

11. Astma hastasından alınan bronş biyopsisinin mikroskobik görünümü(x200).

12. Astma hastasından alınan bronş biyopsisinin mikroskobik görünümü

13. Astma (A) ve kontrol grubu (B) olgularının bronş ağacı YRBT görüntüleri.

14. Astma (A) ve kontrol grubu (B) olgularının bronş ağacı enine kesit YRBT görüntüleri.

15. Tartışma • HRCT bulguları astma hastalarında havayolları ve parankime ait anatomik ve fizyolojik değişiklikleri doğru olarak yansıtmaktadır. • Epitelyal hasar ve BMK değişiklikleri hafif astmada da gösterilmiştir • BMK’nın bronş duvarındaki düz kas miktarı, submukozal mukus gland sayısı ve bronş duvarının toplam kalınlığı ile korele olduğu gösterilmiştir.* (*) James AL, et al. The relationship of reticular basement membrane thickness to airway remodelling in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1590; 95.

16. Tartışma • Bazı çalışmalarda BDK değişikliklerinin irreversible olduğu öne sürülmüştür. • Astma hastalarında kortikosteroid tedavisine rağmen bazı enflamatuar hücrelerin sayısının yüksek kalabildiği gösterilmiştir • Paganin et al. Astmalılarda BDK artışının irreversible olduğunu öne sürmüştür • Ward et al 12 ay süreyle yüksek doz fluticasone propionate (1.5 mg/gün) tedavisinin etkisini değerlendirmiştir.Üç ay tedavi sonunda biyopsi örneklerinde enflamatuar hücre sayılarında anlamlı düşme gözlemiş ama bundan sonra 12 ay boyunca değişiklik olmamıştır. • Roche WR. Fibroblasts and asthma. Clin Exp Allergy 1991 Sep;21(5):545-8. • Paganin F, Seneterre E, Chanez P, et al. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 110-114. • Ward C, Pais M, Bish R, et al. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsiveness in asthma. Thorax 2002; 57: 309-316. • Louis R, Lau LCK, Bron AO, et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9-16.

17. Tartışma • Havayolu yapısal değişiklikleri astma ciddiyetiyle ilişkili ve hastalığın etkili kontrolü ile bu anormallikler kısmen de olsa reversibl bulunmuştur. • Budesonide tedavisi ile ekstrasellüler matriks depolanması, enflamatuar mediatör yapımında azalma ve transforming growth factor beta sinyal mekanizmalarında modülasyon gözlenmiştir. Sonuç olarak havayolu remodelinginde iyileşme izlenmiştir. • Hafif persistan astmada 4 hafta düşük doz inhale steroid kullanımı eozinofilik infiltrasyonda rezolusyon ve metalloproteinase-9 ve tissue inhibitor metalloproteinase-1 gibi remodeling belirteçlerinde azalma ile sonuçlanmıştır (vignola et al.). • İki yıl süren prospektif, randomize ve tek kör bir çalışmada yoğun kortikosteroid tedavisi ile BMK da azalma elde edilmiştir (Sont et al.). • Lee YM, et al. High resolution CT findings in patients with near-fatal asthma. Comparison of patients with mild-to-severe asthma and normal control subjects and changes in airway abnormalities following steroid treatment. Chest 2004; 126: 1840-1848. • McMillan SJ, et al. Therapeutic administration of budesonide ameliorates allergen-induced airway remodeling. Clin Exp Allergy 2005; 35: 388-396. • Vignola AM, et al.Effects of low doses of inhaled fluticasone propionate on inflammation and remodeling in persistent-mild asthma. Allergy 2005; 60: 1511-1517. • Sont JK, et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperesponsiveness as an additional guideline to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1043-1051.

18. Sonuç • Sonuç olarak, inhale formoterol ve budesonide tedavisinin astma hastalarında remodelingin bir parçası olan BMK ve BDK artışını önleyebileceğini hatta geri döndürebileceğini düşünüyoruz. • Daha önce yapılmış çalışmaları da göz önünde bulundurarak remodeling reversibilitesinin altta yatan patolojik değişikliklerle ilişkili olduğu düşünülebilir. Submukozal enflamasyon veya ödem hakimse reversible hava yolu değişiklikleri çok ileriyse irreversible olduğu düşünülebilir. • Üç ay inhale budesonide ve formoterol tedavisi sonunda gelinen nokta muhtemelen tedaviye dirençli yapısal değişiklikleri yansıtmaktadır.