Graeme J. Hankey, Susanna R. Stevens, Jonathan P. Piccini,et al

1. Intracranial Hemorrhage Among Patients With AtrialFibrillation Anticoagulated WithWarfarin or Rivaroxaban: The Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor XaInhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke andEmbolism Trial in Atrial Fibrillation Graeme J. Hankey, Susanna R. Stevens, Jonathan P. Piccini,et al Stroke. 2014;45:1304-1312; originally published online April 17, 2014 Baarid Luqman Hamidi Pembimbing : Prof. Dr. dr. Suroto Sp.S (K)

3. Background

4. Hampir semua pasien AF dengan resiko stroke iskemik tromboemboli menggunakan terapi antikoagulan • Komplikasi yang paling ditakutkan dari antikoagulan adalah perdarahan intracranial (ICH) • Pertanyaan yang penting : • Bagaimana memprediksi pasien dgn AF yang menggunakan antikoagulan yang beresiko terkena ICH? • Faktor apa yang mempengaruhi resiko terjadinya ICH dan terjadinya stroke Iskemik tromboemboli?

5. Penyebab ICH : • etnis • apolipoprotein E4 dan E4 • LDL-Trigliserida • Usia • Tekanan darah • konsumsi alkohol. • Penyebab pasien ICH yg mengkonsumsi antikoagulan (0,2-1,0% per tahun) : tidak hanya berhubungan dengan umur, tekanan darah, tetapi juga stroke iskemik sebelumnya, CKD, masa2 awal penggunaan antikoagulan, antikoagulan dengan intensitas yang tinggi, kejadian cerebral leukoaraiosis dan microbleeding. • Pada praktek klinis, terdapat DILEMA pada pemberian antikoagulan ( ICH VS iskemik tromboemboli) • Studi terakhir : usia dan stroke sebelumnya lebih beresiko terjadinya stroke iskemik, meskipun riwayat hipertensi, DM, gagal ginjal, intake alkohol juga berperan

6. Pada penelitian cohort ROCKET AF : • Pemberian roviroxaban atau warfarin berhubungan dgn kejadian Stroke dan emboli non SSP, menurunkan creatinin clearance, TIA, kenaikan tekanan darah diastolik dan HR, maupun vascular disease • Akan tetapi pred utk stroke hemoragik dan iskemik belum terlaporkan • Tujuan penelitian : • Menentukan tingkat, outcomes, prediktor yang independent dan signifikan untuk ICH pada pasian AF yang menggunakan antikoagulan dan mem-follow up secara prospektif kejadian ICH • Menentukan adakah prediktor stroke iskemik yang dapat mengindentifikasi antikoagulan yang dikonsumsi bermanfaat atau berbahaya

7. Methods

8. ROCKET-AF study • Multinasional, randomized, double blind, double dummy clinical comparing fixeddose • 18 December2006 – 17 Juni2009 Protokol disetujui oleh national regulatory authorities and ethics committees

9. CHARACTERISTIC • Analisa statistik • SAS version 9.2 • Survival free of ICH : Kaplan Meier product limit technique • Multivariable Cox proportional hazards models • KORELASI : HR dgn 95% confidence intervals (CIs) and P values OUTCOME DATA AWAL Prediktor ICH pada pasien AF yang mengkonsumsi antikoagulan

12. Results

13. Karakteristik partisipan • 14.264 participant yang di randomisasi antara 18 desember 2006 sampai 17 juni 2009 (ROCKET AF study) • Jumlah dan tingkat terjadinya ICH • Total ICH 172 participant (1,2 %) • Intracerebral hemoragik : 128 • Subarachnoid hemragik : 5 • Subdural hemoragik : 38 • Extradural hemoragik : 1 • Tingkat kejadian ICH • Tertinggi di Asia Pasifik (1,21 per 100 pasien-pertahun) • Terendah di Eropa Timur (0,33 per 100 pasien-pertahun)

16. Penyebab dan penatalaksanaan ICH • Trauma : 9 participan (7%) • 135 ICH yang dilaporkan • Medical/intervensi pembedahan : 68 % • Transfusion fresh,frozen plasma : 20 % • Outcome • Meninggal dalam 30 hari : 70 (43 %) • Masih Hidup pada 30 hari : 90 • Meninggal < 30 hari : 7 • Meninggal dalam 90 hari : 87 • Meninggal < 90 : 15

18. Prediktor ICH • Prediktor yang meningkatkan resiko ICH • Ras • Umur • Albumin yang rendah • jumlah platelet yang rendah • Riwayat stroke dan TIA • Tekanan diastolik yang tinggi • Prediktor yang menurunkan resiko ICH • Pemberian rivaroxaban • Riwayat CHF Tidak ada interaksi yang signifikan antara treatment rivaroxaban dan warfarin dengan variabel yang sebutkan di table 1

19. PANWARDS NOMOGRAM

20. Terdapat bukti bahwa terdapat kalibrasi yang baik antara ICH yang diamati dgan yang diprediksi

23. Pada analisis multivariat : Participant yang bertempat tinggal di eropa timur dan rendahnya creatinine clearance merupakan prediktor ICH independen yang signifikan. • Pada perbandingan penggunaan antitrombotik ( aspirin, vitamin K antagonis, dan thienopyridines) menunjukkan bahwa thinopyridine secara signifikan berbahaya menyebabkan ICH • Riwayat penggunaan vitamin K antagonis berhubungan dengan menurunnya resiko ICHsecara signifikan

24. Prediktor intracerebral hemoragik dan stroke hemoragik • Prediktor intracerebral hemoragik  sama dgn tabel 3 (Ras, Umur, Albumin yang rendah, jumlah platelet yang rendah, Riwayat stroke dan TIA, Tekanan diastolik yang tinggi), kecuali creatinin clearance dan riwayat stroke • Prediktor stroke hemoragik  sama dengan tabel 3, kecuali riwayat stroke sebelumnya

25. Prediktor stroke iskemik • Prediktor yang menurunkan resiko ICH, tidak sebagai prediktorstroke iskemik : • Riwayat CHF dan pemberian antikoagulan • Prediktor yang meningkatkan resiko ICH, tidak sebagi prediktorstroke iskemik : • umur dan ras (asia dan kulit hitam)

26. Discussion

27. Hasil Utama • Tingkat kejadian pasien AF yang beresiko stroke sedang sampai tinggi dan mengkonsumsi antikoagulan  0,67 % per 100% per tahun • Tidak ada perbedaan fatalitas terjadinya ICH yang nyata pada participan yang mengkonsumsi warfarin maupun rivaroxaban • Resiko terjadinya ICH meningkat pada orang Asia, kulit hitam, umur tua, riwayat stroke/TIA, tingginya tekanan diastolik, rendahnya jumlah platelet dan albumin • Resiko terjadinya ICH rendah pada participan yang mempunyai riwayat gagal jantung (CHF) dan yang mengkonsumsi rivaroxaban maupun warfarin • PANWARDS nomogram telah dipakai sebagai instrument unutk memprediksi kemungkinan terjadinya ICH pada 2,5 tahun ke depan

28. Hasil peneilitian dibanding penelitian yang lain • Tingkat kejadian dan outcome pada ROCKET AF sama dengan pada penelitian Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Terapy (RE-LY) Trial dan penelitian cohort yang lain  hasil KONSISTEN • Telah dilaporkan bahwa Menurunnya jumlah platelet berhubungan dengan penyakit hati/renal, penyalah-gunaan ethanol, malignansi, umur, perdarahan, menurunnya fungsi trombosit, hipertensi, anemia, genetik (CYP2C9), stroke (hemoragik), tapi belum dilaporkan apakah platelet dapat sebagai faktor signifikan dan indepent terjadinya ICH  jumlah platelet dapat menjadi prediktor terjadinya ICH • Meningkatnya resiko ICH pada rendahnya albuminpada warfarin maupun roviroxaban  tingginya ikatan protein

29. Menurunnya resiko ICH pada CHF  hiperkoabilitas • Rendahnya resiko ICH pada penggunaan roviraxaban/dabigatran dibandingkan warfarin  karena warfarin berperan pada normal mekanisme hemostatik di otak adanya Blood Brain Barrier • Rendahnya kejadian stroke di eropa timur dimungkinkan terdapat bias,dgn alasan : • Kurangnya Diagnosis pasti ICH menggunakan imaging di eropa timur • Prevalensi hipertensi dan rata-rata tekanan diastolik tertinggi jika dibandingkan daerah yang lain • Besarnya efek domisili di eropa timur merupakan faktor yang tidak lazim, sebelumnya blm pernah dilaporkan • Tidak ada signifikansi antara domisili di eropa timur dengan iskemik stroke

30. Prediktor yang meningkatkan resiko stroke iskemik maupun ICH • Riwayat TIA/stroke, meningkatnya tekanan darah, rendahnya albumin • Prediktor yang meningkatkan resiko ICH • ras (asian,black), bertambahnya usia, menurunnya jumlah platelet • Prediktor yang menurunkan resiko ICH • Riwayat CHF, pemakaiaan rivaroxaban maupun warfarin (randomized)

31. Trombosit 210x 109/L • PANWARDS normogram berasal dari faktor prognostik independent yang signifikan dan dilihat dari kekuatan hubungan thd resiko terjadinya ICH. • PANWARDS didesain untuk memprediksi terjadinya ICH pada 2,5 tahun kedepan pada pasien AF yang menggunakan antikoagulan • Kemampuan PANWARDS Nomogram memprediksi masih memerlukan validasi external Meningkatkan resiko terjadinya Stroke Iskemik Meningkatkan resiko terjadinya ICH

32. Kelebihan penelitian • Penelitian ini mengikuti Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiologyguidelines for reporting an observational study (STROBE guideline) • Design penelitian : prospective and follow-up prospective, regular, and nearly complete (99,8%) • Kriteria Diagnosa ICH terstandarisasi • Jumlah outcome yang besar (172 participant)

33. Keterbasan penelitian • Tidak dapat menilai faktor resiko lain yang mungkin menyebabkan ICH seperti : apolipoprotein alel E2 atau E4, plimorfisme CYP2C9, cerebral leukoaraiosis, cerebral mickrobleeding, amyloid angiopathy, creatinin clearance < 30 mL/min, INR pada waktu terjadi ICH • Terdapat kemungkinan terjadinya differensiasi sistematik pada penegakaan diagnosis ICH pada daerah maupun center-center yang berbeda • Tidak mencatat tatalaksana spesifik pada ICH • Karena tdp kriteria inklusi dan ekslusi, pada penelitian ini tidak bisa digeneralisir pada populasi yang tidak sama dengan populasi yang diikutkan ke dalam penelitian ROCKET AF

34. Kesimpulan • Tingkat kejadian rata-rata terjadinya ICH pada pasien AF yang beresiko stroke sedang-berat dan mengkonsumsi antikoagulan  0,67 % per 100 pasien per tahun • Mortalitas pasien ICH sebesar 49 % • Faktor resiko terjadinya ICH lebih tinggi pada orang asia, kulit hitam, mempunyai riwayat TIA/stroke, seiring bertambahnya usia, meningkatnya tekanan diastolik, dan menurunnya jumlah platelet dan albumin • Faktor resiko terjadinya ICH lebih rendah pada pasien AF yang yang mempunyai riwayat CHF dan menggunakan rivaroxaban/warfarin. • Saran : terjadinya ICH selama pemakaian antikoagulanmungkin dapat dikurangi dengan menurunkan tekanan darah dan menggunakan rivaroxaban • Penelitian ini memerlukan validitas external pada populasi AF yang lain

35. CRITICAL APPRAISAL

42. TERIMA KASIH