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SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE

SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE. Christophe Zawadzki Institut d’Hématologie –Transfusion, CHRU de Lille. Cours P2 Séminaire n°3 « Hémostase physiologique » 20 octobre 2011. Role des systèmes régulateurs de l’hémostase. Lesquels? Dans l’hémostase primaire: aucun Dans la coagulation:

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SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE

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  1. SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE Christophe Zawadzki Institut d’Hématologie –Transfusion, CHRU de Lille Cours P2 Séminaire n°3 « Hémostase physiologique » 20 octobre 2011

  2. Role des systèmes régulateurs de l’hémostase • Lesquels? • Dans l’hémostase primaire: aucun • Dans la coagulation: • Antithrombine (AT) • Système protéine C et protéine S (PC et PS) • Tissue factor Pathway Inhibitor (TFPI) • Dans la fibrinolyse: 2 antiplasmine, inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) >> cf cours Dr Annabelle Dupont • Rôle AT, PC et PS? • Limiter l’activation de la coagulation (fibrinoformation) au seul site de la lésion vasculaire pour éviter sa dissémination • Leur déficit:  risque thrombotique veineux (thrombophilie)

  3. TFPI AT PC-PS La cascade de la coagulation VOIE EXTRINSEQUE VOIE INTRINSEQUE VII surface Contact KHPM Ca2+ lésion tissulaire FT XII XIIa VIIa PK PC-PS FT: facteur tissulaire II: prothrombine IIa: thrombine Fg: fibrinogène PK: prékallicréine KHPM: kininogène haut poids moléculaire AT: antithrombine TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor PC: protéine C PS: protéine S PL: phospholipides XI XIa IX IXa VIIIa Ca2+ X Xa AT HBPM Va Ca2+ PL XIII héparine IIa II Ca2+ XIIIa fibrine insoluble fibrine Fg

  4. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) • Inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz • Il est l’inhibiteur du facteur tissulaire (FT) au sein du complexe TFPI-FT-FVIIa-FXa • Est donc un régulateur de l’initiation de la coagulation • Egalement inhibiteur de la prolifération et la migration cellulaire • Rôle plutôt protecteur dans l’athérosclérose • Pas de rôle clair en thrombose veineuse • Pas de déficit constitutionnel connu >> ne fait donc pas partie du bilan de thrombophilie

  5. Antithrombine • = Serpine (Serine Protease Inhibitor) • Neutralise surtout facteur IIa (thrombine) et Xa mais aussi VIIa, IXa, XIa, XIIa, kallicréine • Effet inhibiteur x2000 en présence d'héparine • 2 domaines importants: • Site actif ( liaison aux protéases) = ARG393 - SER394 • Site de liaison à l'héparine = AA 41 à 49 et AA107 à 156 • Synthèse hépatique héparine

  6. Système des protéines C et S • Une enzyme (sérine protéase) : Protéine C • Un cofacteur: Protéine S • 2 récepteurs membranaires: Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor) • Le complexe PC-PS inhibe les FVa et FVIIIa par protéolyse • PC et PS = glycoprotéines plasmatiques synthétisées par le foie en présence de vitamine K • Protéine S = liée à 60% à la C4bBP, les 40% restant libres sont actifs

  7. domaine sérine protéase COOH Protéine C H2N EGF1 EGF2 pro-peptide segment aromatique peptide signal domaine Gla boucle sensible à la thrombine domaine SHBG (Sex Hormone Binding Globulin-like Domain) H2N EGF1 EGF4 EGF2 EGF3 COOH Protéine S EGF= Epidermal Growth Factor

  8. Protéine S C4b Binding Protein Protéine C activée thrombine Protéine C thrombomoduline EPCR Ca2+ phospholipides facteur VIII activé cellule endothéliale facteur V activé EPCR = Endothelial Protein C Receptor

  9. TFPI VIIa TF GAG Xa PC IIa EPCR Xa L ’endothélium • Est physiologiquement « anticoagulant » • Riche en glycoaminoglycannes (GAG): AT et TFPI • Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor): activation PC Adaptation d’après Roberts, Anesthesiology, 2004

  10. Variations des taux d’antithrombine, protéines C et S • Antithrombine:  N: 80 à 120% • Diminuée modérément sous héparine et pendant la grossesse  Plus basse à la naissance, se normalise à 1 an • Protéine C: • N: 70 à 140% • Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) • Plus basse à la naissance, se normalise vers 15 ans • Protéine S: • N: 70 à 120% chez homme et femme ménopausée • N: 60 à 120% chez femme non ménopausée • Plus basse à la naissance, se normalise à 6 mois • Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) • Diminuée sous oestro-progestatifs et inflammation (C4bBP)

  11. Déficit en antithrombine • A l’origine d’accidents thrombotiques veineux • Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) • Déficits acquis (plus fréquents): • Ins hépatique, syndrome néphrotique, thromboses étendues et CIVD • Héparines, oestro-progestatifs, L-asparaginase

  12. Déficit en protéine C • A l’origine d’accidents thrombotiques veineux • Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) • Déficits acquis (plus fréquents): • Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD • AVK

  13. Déficit en protéine S • A l’origine d’accidents thrombotiques veineux • Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) • Déficits acquis (plus fréquents): • Grossesse ++ • Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD • AVK, oestro-progestatifs, trait. hormonaux susbtitutifs de la ménopause, L-asparaginase • Syndrome inflammatoire

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