Unidad 3. Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos .

1. Equipo 18 Unidad 3. Fármacos serotoninégicos y antiserotoninérgicos.

2. 5-Hidroxitriptamina • Indoetilamina Sintetizada a partir del L-Triptófano Neurotransmisor: En terminales sinápticas Neuromodulación: Liberación de 5HT en varicosidades No Sinápticas en sitios de tumefacción axoniana le dan esa influencia generalizada

3. 5-HT 5HT es sintetizada principalmente en: SNC____Núcleo del Rafe TGI_____Cels. Enterocromafines Se requiere de triptófano, obtenido a través de la dieta, para este proceso Localización: 90 % contenida en CEC del TGI (duodeno) Plexo mientérico Neuronas serotoninérgicas de SNC (predominantemente Neuronas del rafe) Plaquetas Glándula Pineal En glándula pineal

4. Síntesis en NDR y NPM L- Núcleos del Rafe Transportador 5HT en terminación axonianaserotoninérgica

5. Sintesis en CEC L- Se libera por estímulos mecánicos y vagales eferentes ATP Reserpina inhibe esto Por medio de transporte activo (Transportador 5HT) 5-HIAA Orina MAO-B

6. Receptores de 5-HT cAMP Aumento DAG y IP3 = aumento calcio Intracelular

7. Autorreceptores 5HT1A Disminuye la rapidez de estimulación de las células del rafe cuando las activa 5HT liberada desde las colaterales axonianas de la misma neurona 5HT1D Regula la liberación de 5HT

8. Funciones fisiológicas del 5-HT Corazón Efectos de Inotropismo y Cronotropismo Positivos 5HT1 Vascular Vasoconstricción. Estímulo 5HT2A sobre musculo liso Estímulos alfa-1 Predomina en vasos esplénicos, renales, pulmonares y cerebrales Vasodilatación. Estímulo 5HT1A Liberación endotelial de NO En terminaciones simpáticas inhibe liberación de NA Predomina en vasos de musculo esquelético y corazón [Vasodilatación coronaria]

9. Funciones fisiológicas del 5-HT Tubo Digestivo • Contracción del musculo liso 5HT2 (A en intestino y B en el fondo gástrico) A nivel de cels. postsinapticas de ganglios intestinales 5HT3 (también importante en la emesis) • Acción Procinética de 5HT4 en fibras presinapticas parasimpáticas 5HT es liberada en respuesta a ACTH, estimulación de nervios noradrenérgicos, incremento de presión intraluminal y pH disminuido. Bronquial Broncoconstricción 5HT2A

10. Funciones fisiológicas del 5-HT Plaquetas Agregación acelerada5HT2A Endotelio .- Vasodilatación 5HT1A Liberación NO Endotelio lesionado (musculo liso al descubierto).- Vasoconstricción 5HT2A Agregación fuerte, se da en conjunción con colágeno

11. Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Electrofisiología: Hiperpolarizantes: 5HT1A,B (Incremento en conductancia a K) Despolarizantes Lentos: 5HT2A y 5HT4 (menos conductancia a K) Rapidos: 5HT3 (compuerta Na-K)

12. Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Comportamiento Ciclo circadiano 5HT---Aumento de sueño de ondas lentas (5HT2A/2C) Acelera el inicio del sueño y la duración del mismo En glándula pineal se convierte a melatonina, relacionada con las vias de transducción fotoperiódica (aumenta su secreción en la obscuridad, provocando sueño) Agresividad e impulsividad Niveles bajos de 5-HIAA en LCR- Suicidios violentos sin ideación (impulsivo) Se estudia la relación de 5HT1B (deficiencia) con violencia extrema

13. Funciones fisiológicas del 5-HT SNC Ansiedad y Depresión Estimulación 5HT2A/2C genera ansiedad Efecto antidepresivo 5HT2A Migraña (crisis aguda) 5HT1B/D- Inhibe liberación de péptidos vasodilatadores en terminal nerviosa presináptica del trigémino 5HT2-Vasoconstricción

14. Antagonistas 5ht Sus propiedades varían ampliamente. • Ketanserina. • Metisergida. • Risperidona. • ciproheptadina • Pizotifeno • Ondansetrón, dolasetrón, granisetrón. • Metergolina

15. Ketancerina Bloquea de manera especifica receptores 5ht2a, α1,h1. -Disminución de la presión arterial. -Inhibición de la agregación plaquetaria. Biodisponibilidad -50% Vida media- 12 a 25h. Met. Hepático

16. Metisergida Bloquea los receptores 5ht2 Interactúa 5ht1 Metabolito activo.- metilergometrina. -Tratamiento profiláctico de migraña. -Síndrome de Horton. Tarda 2 o 3 días en aparecer el efecto. Tx crónico: c/6meses suspender 3semanas.

17. Metisergida: Complicaciones: Fibrosis inflamatoria • F. retroperitoneal • F. pleuropulmonar • F. coronaria y endocardica.

18. Risperidona Bloquea los receptores 5ht2a, D2, α1, H1. -Antipsicótico Administración oral 4 a 6 mg día. Induce síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.

19. Anti-5HT2A, 5HT2C • Clozapina : LEPONEX • Absorción : oral , metabolismo hepático, VM 12 horas , eliminación renal • MA: Interfiere con receptores D1, D2 de dopamina en SNC , Antagoniza receptores de Adrenalina , Histamina , colinérgicos • Uso: esquizofrenia • EC: Sedación , granulocitosis , depresión SNC , Estado comatoso • Interdependencias: con OH, antihistamínicos

20. Anti-5HT1 • Ciproheptadina: PERIACTIN • MA: Anti-5HT1, 5HT2A, 5HT2C • Actividad: antihistamínico, anticolinérgico , deprime SNC • Usos: • Dermatitis alérgica • Sd carcinoide • Migraña • Disminuir efectos sexuales colaterales de FLUOXETINA • EC : Mareo, sequedad de mucosas, aumento de peso y crecimiento en niños (por hormona del crecimiento) • Pizotifeno: SANDOMIGRAN • MA: Bloquea Serotonina, Histamina, Triptamina • Absorción : oral 80% , metabolismo hepático, VM 26 horas • Uso : profilaxis de migraña • CI: en px con glaucoma

21. Anti-5HT3 • Ondansetrón: ZOFRAN • MA : bloqueo receptores 5HT3 centrales (zona quimiorreceptora de área postrema , aferencia vagal de TGI alto) • FC : vida media : 3-4 horas • Uso: antiemético posquirúrgico o pacientes con quimioterapia o radioterapia • EC: cefalea, náusea, aumento de transaminasas • CI: 1er trimestre embarazo • Dolasetrón: ANZEMET • Granisetrón : KYTRIL (no combinar con OH) • Tropisetron : NAVOBAN

22. Inhibidores de recaptura de serotonina (5HT) • Fluoxetina : PROZAC • MA: inhibe la recaptación de 5HT en plaquetas y SNC • VM: 8 días • Uso: tratamiento de depresión, bulimia nerviosa, alcoholismo , anorexia nerviosa • CI : en 1er trimestre embarazo • Sertralina :desordenes obsesivo-compulsivo

23. Agonistas de los receptores 5-HT Receptor 5-HT1A Buspirona: Se utiliza para el tratamiento de la ansiedad Metabolito principal ( 1-pirimidinilpiperazina) es activo un quinto de su potencia Biodisponibilidad 84%

24. Agonistas receptor 5-HT 1D/1B Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan Bloquean neuropeptidos proinflamatorios en la terminal nerviosa Se utilizan en el tratamiento contra la migraña

25. Cisaprida Agonista receptor 5HT4 Produce actividad agonista parcial en 5HT3 Incrementa la liberación de acetilcolina en neuronas entéricas Se utiliza para el tratamiento de reflujo gastroesofágico y en los trastornos de motilidad Se metaboliza por el citocromo hepático p450 Efectos adversos: si se administra junto con ketoconazol provoca prolongación del segmento QT y arritmias cardiacas graves

26. Metoclopramida Antagonistas del receptor D2 de dopamina Potencia la estimulación colinérgica del músculo liso Bloquea receptor D2 en el área postrema, lo que confiere un efecto antiemético Se utiliza para el tratamiento de la ERGE, en alteraciones del vaciamiento gástrico, antiemético. Efectos adversos: a nivel de SNC ( insomnio, inquietud, ansiedad, agitación). Tiene efectos extrapiramidales ( distonía, acatisia, parkinsonismo) debido al bloqueo a nivel central del receptor D2

27. Síndrome Serotoninérgico Se manifiesta por alteraciones mentales, hiperactividad autonómica y trastornos neuromusculares Fiebre taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis Alteraciones musculares: temblores, mioclonicas, hiperreflexia.