Reunión Familias con Atrofia Espinal Infantil 16 de Octubre 2010

1. Reunión Familias con Atrofia Espinal Infantil 16 de Octubre 2010 Actualización de la 14 reunión internacional anual de Atrofia Espinal Infantil. Santa Clara 24-26 Junio de 2010

2. Conferencia en Santa Clara 2010 900 familias e investigadores 210 investigadores del mundo representando 13 paises. Familias nuevas diagnosticadas en el 2009: recibieron información sobre aspectos geneticos, tipos de AME, aspectos respiratorios, nutricionales, ortopedico y rehabilitación. 36 Talleres sobre diferentes temas para las familias Conferencia final con el panel de expertos en diferentes areas: investigación basica, desarrollo de terapeutica, investigación clinica y el rol del gobierno en lo relacionado con AME.

3. Atrofias espinales proximales • Degeneración y pérdidas de las neuronas del asta anterior de la medula espinal asociada a atrofia y parálisis muscular. • Frecuencia de 1 cada 6.000 nacidos vivos y 1cada 40 son portadores. • Herencia autonómica recesiva. (AR) • Existe una deficiencia de una proteína (SMN)codificada por el gen (SMN1) ubicado en el cromosoma 5. • El estudio molecular detecta la ausencia homocigota del exón 7 y 8 en el 94% de los pacientes.

4. Atrofias espinales proximales: Clasificación Clínica Actividad motora Inicio de los síntomas Tipo I Werdning-Hoffman 0-6 m No se sienta II Intermedia 7-18 m Se sienta no camina III Kugelberg-Welander > 18 m Camina IV Adultos 2ª/3ª década

5. En el examén físico presentan: • Hipotonia • Debilidad generalizada a predominio proximal • Debilidad a predominio MMII • Sin reflejos • Inteligencia Normal Existen otros tipos de atrofias espinales: distales, con artrogriposis, ligada al x, con compromiso SNC, etc

6. 1890: Werdning y Hoffman hacen la primera descripción de la atrofia espinal infantil 1990: Fue asociada a una zona compleja en el cromosoma 5 Copia centromérica Copia telomérica NAIP GTF2H2 SMN2 SERF1 SERF1 SMN1 NAIP GTF2H2 Cromosoma 5q13 1995:la delección de la copia telomérica de SMN causa la AEI La diferencia entre el SMN1 y el SMN2 son 5 nucleótidos, solamente el exón 7 es el importante

7. Atrofia espinal proximales-AR Padres Hijos SanoPortador PortadorAfectado

8. Terapia génica Modelos animales con copias de SMN2 Producir una proteína SMN funcionante: Up-regulation del trascripto del SMN2 Inclusión del exon 7 en el trascripto del ARN Estabilizando la proteína SMN Promover la neuroprotección en MN con bajos niveles de SMN1 Reemplazar SMN1 por terapia génica Reemplazo de MN o fibras musculares usando Stem cells

9. Activación del SMN2 Inhibidores de HDAC Hidroxiureas Quinazolones Mutaciones en el gen SMN1/ copias SMN2 Terapia génica Reemplazo del SMN1 Disminución del SMN mRNA Inclusión del exón 7 Aclarubicin Moléculas sintéticas antisense Deficiencia de la proteína SMN Estabilizadores de la proteína SMN Indoprofen Aminoglucosidos Inhibidores de proteosomas Defectos en la biogénesis de los ribosomas Defectos en el trasporte axonal del ARNm Neuroprotección Riluzole Factores neurotropos Pérdida de MN Reemplazo celular Diferenciacion de Stem cells Clínica de AEI Summer 2006

10. Objetivos de las conferencia de SMA • Crear un trabajo en conjunto entre los investigadores, las familias y los pacientes • Educar a los investigadores sobre los ultimos avances • Atraer investigadores y encontrar colaboracion • Eduacar a la familia y pacientes sobre los aspectos basicos de SMA • Actualiza a las familias y pacientes sobre los cuidados medicos y programas de investigacion

11. TemasPrincipales Invetigación Básica (información biologica de la enfermedad) Investigaciones en Drogas Investigaciones clinicas Enfermedad considerada “Rara”

12. Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas de seguimiento, avances en los ensayos clinicos (Dres Swoboda,Crawford) 1. Dr Sproule: Relacion entre la composicion del cuerpo y la funcionalidad. SMA 2 con buena funcionalidad > riesgo aumento del tej graso. Importancia de la nutrición individual. 2. Grupo Proyect Cure: uso de CMAP (medida electrofisiologica de la funcionalidad muscular) a partir del protocolo Carni-val. CMAP buena correlación con la función motora. 3. Dr Crawford: iniciativa para encontrar biomarcadores/correlación con la severidad de la enfermedad (MHFMS)

13. Estudios en Humanos: Consideraciones clinicas, medidas de seguimiento, avances en los ensayos clinicos (Dres Swoboda, Crawford) 4. Dr Pruss: TROPHOS: ensayo clinico con Olesoxime (molecula pequeña que evita la muerte neuronal) en Europa: 150 ptes entre 3-25 a no deambuladores tipo2,3, endpoint prevencion de la perdida motora en 2 años. 5. Dr Tizano: El Salbutamol (agonista beta2) aumenta SMN mRNA. 12 ptes SMA 2-3 por 6 meses, medición SMN. Mejor rta en ptes con 4 copias del SMN2

14. Regulación de la expresión y función del SMN. Implicancias terapéuticas. Dr Krainer 1. Dr Wang: mecanismos de inducción del SMN2 por hidroxiurea prolongando la liberacion de oxido nitrico 2. Dr Kiledjian; Quinazolone aumenta la expresión de la expresion del SMN2. Incrementa la vida de los modelos aminales 3. Dres Garches and Lunke: razones moleculares en la presencia de respondedores y no respondedores en pacientes con SMA tratados con inhibidores de HDAC: Acido valproico

15. Función de la proteina SMN en la medula espinal, el nervio y la unión del nervio y el musculo. Dr Simard Estudios realizados en diferentes modelos aminales para determinar el si la atrofia espinal es una enfermedad especifica de MN y ver la funcionalidad del SMN Dr. Henderson: los eventos relacionados a la degeneración de la MN aun no se saben. Encontraron expresiones diferentes en los genes de las NM inmunes a la ausencia de la proteina SMN.

16. Desarrollo Terapéutico. Dres Burghes y Jarecki • Actualización de los programas sobre drogas en SMA • Los diferentes pasos a seguir desde la droga candidata en el laboratorio al ensayo clinico • Molecular pequeñas: Aumentar nivel del SMN • Terapia genica: Reemplar el gen SMN1 • Terapia celular: progenitores celulares en la medula • Antisense oligonucleotidos para corregir SMN2

17. A. Investigacion preclinica B. Etapas de los protocolos de investigación clínica Fase 1: 20-100 voluntarios sanos , para evaluar reacciones en los humanos, distribución de las drogas, dosis adecuada, efectos adversos Fase 2: grupo pequeño de pacientes. Es para medir eficacia, mejor dosis y modo de administrarlo Fase 3: mayor numeros de pacientes confirma eficacia y seguridad.Si se pasa esta etapa pasa para la aprovación por FDA/EMEA Fase 4: accesible a la población. Evaluan efectos a largo plazo

18. Estudios preclinicos: 5 a 8 años Estudios clinicos: 5 a 8 años

19. Posters Registro: TREAT-NMD, Universidad de Indiana Stress en los padres de pacientes con SMA Tratmiento de la escoliosis con Corse Garchois TIMPSI: carnival SMA1 Test de 6 minutos de caminata Salbutamol Carnival (Parte 2) Otros tipos de atrofias espinales Variante genetica que modificaria el fenotipo clínico

20. Charlas y talleres para las familias • Cuidados respiratorios • Aspectos nutricionales • Aspectos ortopedicos, rehabilitacion • Compartiendo la experiencia • Transicion a adultos • Yoga

21. Investigaciones en curso Derivados de la Tetraciclinas: (Paratek) corregir la lectura SMN2= aumenta la proteina SMN Como pasar la BHE? Stem cells (como trasladar la experiencia a humanos) Terapia Genica (reemplazar un gen ausente por un vector viral) Neuroprotectores: Olesoxine Valiant Carnival SMA1 Ptes Asintomaticos

22. Gracias por su atención. Y….Feliz día de la Madre!!