1 / 47

A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei

A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei. Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi 2014. Παλλάς Ἀθήνη The Goddes energy. A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentősége. Világszerte a 4. leggyakoribb daganat Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok

awena
Download Presentation

A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. A gyomorrák onkológiai kezelési lehetőségei Dr. Torday László SZTE Onkotherápiás Klinika Balatonalmádi 2014 Παλλάς Ἀθήνη The Goddes energy

  2. A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentősége • Világszerte a 4. leggyakoribb daganat • Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok • Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban: 3-5 hónap

  3. AJCC UICC szerinti stádiumbeosztás (2009), szigorúbb! „Understanding the Changes from the Sixth to the Seventh Edition of the AJCC Cancer Staging Manual”

  4. A kezelés kihívásai • A legtöbb beteg a nyugati országokban előrehaladott, gyógyíthatatlan betegséggel jelentkezik • Magyarországon betegek 39 %-a tartozik felismeréskor a IV. (távoli áttétes) stádiumba, ez 60-66%-ra emelkedik. • A legtöbb beteg már a diagnózis pillanatában tüneteket mutat • Ez az életminőségre jelentős hatással bír (HRQoL) • Kevés az igazán aktív szer a gyomortumor kezelésére • Más tumorokkla összehasonlítva emiatt relatíve kemorefrakter • NINCS NEMZETKÖZILEG ELFOGADOTT STANDARD KEZELÉS AZ ELŐREHALADOTT GYOMORTUMOR KEZELÉSÉRE

  5. A gyomortumorok ellátása

  6. ? ? ?

  7. MRC MAGIC study ECF 3 Műtét ECF 3 (N=250) Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben, vagy a gyomorban CSC arm Műtét Surgery arm (N=253) Cunningham et al NEJM 2006

  8. CSC S MAGIC PFS 1.0 0.9 0.8 Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81) 0.7 0.6 PFS ráta 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Hónapok a randomizációtól

  9. CSC S MAGIC OS 1.0 0.9 Műtét CSC Medián 20 hónap 24 hónap 5-éves OS 23% 36% 0.8 0.7 0.6 Túlélési ráta 0.5 0.4 0.3 Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93) 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Hónapok a randomizációtól

  10. FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az OGJ-ben 64%, vagy a gyomorban. N=113 N=111 FP x2/3 4-6 hét 5-éves OS: 24% vs 38% rezekció rezekció 4-6 hét FP x3/4 Vagy nincs kezelés 5-éves DFS: 21% vs 34% FP (q28d) 5FU 800 mg/m² CI x 5 days CDDP 100 mg/m² d1 Boige et al ASCO 2007

  11. Előnyök Növeli a kuratív(R0)rezekciók arányát1(tumordownstaging/downsizing) Mikrometasztázisokeradikálása A kemoszenzitivitásin vivobizonyítása Jobban tolerálható, mint apostoperatív kezelés – MAGIC2: a betegek 91%-akomplettálta a preop., 66%-a pedig a postop. kezelést Hátrányok A betegség progressziójának lehetősége a preop. kezelés során Súlyos toxicitás esetén a definitív műtét késhet A perioperatív morbiditás esélye nőhet – a MAGIC2során ilyet nem észleltek Európai standard:perioperatívekezelés A „standard of care” ma a perioperatívkemoterápia Európában 1. Boige et al. ASCO 2007; 2. Cunningham et al. NEJM 2006

  12. GC neoadjuváns kezelése, a norvég tapasztalat • 2010 (norvég, Eur J Surg Oncol. 2010 Jul;36(7):610-6. • 2006-ban lefektették a nemzti irányelvet a rezekábilis gyomortumorok perioperatív kemoterápiájáról EC/OF/X protokoll szerint • Felmérés: 20/20 onkológiai és 20/21 sebészeti ellátóegység válaszolt a kérdésekre • A 336 sebészet által referált, gyomortumor miatt operált beteg közül 144 (43%) kapott preoperatív kemoterápiát • 169 beteget referált az onkológia. • 152 (90%) komplettálta a preoperatív kezelést, és 68 (40%) a posztoperatív részt is. • A sebészi morbiditás és mortalitás 26 és <2% volt. R0 rezekciós ráta: 86%. pCR: 5%, (ypT0) és 48% node negatív (ypN0).

  13. Adjuváns kemoterápia • Számos metaanalízis történt • A legtöbb szerint a posztoperatív kemoterápia ad egy pici OS előnyt (Svéd review: OR (odds ratio): 0.84 (95% CI: 0.74, 0.96) 21 randomizált vizsgálatból) • Különbség van a nyugati és a keleti vizsgálatok között • Western – OR: 0.96 (95%CI 0.83-1.12) • Asian – OR: 0.58 (95% CI 0.44–0.76) • Az adjuváns kezelés nyugaton nem standard! Janunger et al Acta Oncol 2001

  14. D2 rezekált gyomorrák adjuváns kezelése Japánban 3 éves OS: 70.1% vs 80.1% 3 éves RFS: 59.6% vs 72.2% Sakuramoto et al NEJM 2007

  15. Posztoperatív kemoradioterápia:SWOG 9008/Intergroup 0116 trial Obszerváció(n=275) RezekáltIb–IV. stádiumú (M0) gyomor, vagy OGJ adenokarcinóma n=556 (<D1 resection 54% , D1=36%, D2=10%) R 5-FU/LV kemoradioterápa (45 Gy) (n=281) Teljes túlélés • A halálozás HR-ja: 1.35;95% CI: 1.09–1.66; p=0.005 • Medián OS: 27 vs 36 hónap • Erősen szelektált populáció (mindegyik R0 rezekción esett át, és felépült a műtétből) • csak 64% fejezte be a kezelést • szignifikáns toxicitás • toxikus halálozás: 1% • grade 3/4 AEs: 73% 1.0 Kemoradioterápia 0.8 Műtét önmagában 0.6 Becsült valószínűség 0.4 0.2 27 36 0.0 0.0 48 72 96 24 0 120 Hónapok a regisztrációtól Macdonald et al. NEJM 2001

  16. Adjuváns kemoradioterápia • SWOG-INT116 vizsgálat 10 éves utánkövetési adatai • az adjuváns kemoradioterápia mind az OS (HR=1.32, p=0.004), mind az RFS empontjából is (HR=1.51, p<.001) megtartotta benefíciumait. • Alcsoportanalízis: • a nők (HR:1.0, 95% C.I. 0.68-1.45), és a diffúz hisztológiával rendelkezőek (HR:0.97, 95% C.I. 0.62-1.40) nem profitálnak a kezelésből. • A hosszú távú toxicitás: • 22 másodlagos tumor alakult ki a kemoradioterápiát kapott, míg 9 a csak sebészi beavatkozással kezelt karon.

  17. Adjuváns kemoradioterápia • SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare) adatbázis adatai • 1993, gasztrektómián átesett, 65 évnél idősebb stage IB-IV gyomortumoros beteg • a 313 kemoradioterápiát kapott beteg mortalitási rátája a csak operált csoporttal összevetve szignifikánsan alacsonyabb volt (HR: 0.83; 95% C.I., 0.71-0.98) • alcsoportanalízis: • szignifikáns benefícium: stage III ill. a stage IV csoportokra vonatkozóan • már csak trend: stage II csoport • nincs benefícium: stage I, ill. a 80 év feletti betegek esetén

  18. KÉRÉS… • A perioperatív kemoterápia korában ne vesztegessük el a túlélési előnyt, mert • Nincs hatásos adjuváns kezelés • Posztoperatív opció: Macdonalds? 

  19. Chemotherapy in advanced GC • Survival with BSC: ~3 months1,2 • Combination chemotherapy improves survival compared with BSC3 • HR=0.39 (95% CI: 0.28–0.52; p<0.00001) • benefit in weighted mean average survival: ~6 months • Patients of good PS (ECOG 0–1) more likely to respond to chemotherapy1 and have improved median survival4,5 Study Chemotherapy BSC HR 95% CI Murad 1993 30 10 Pyrhonen 1995 21 20 Scheithauer 1996 52 51 Total 103 81 0.33; 0.17–0.64 0.25; 0.13–0.47 0.49; 0.33–0.74 0.39; 0.28–0.52 Test for heterogeneity: chi-sq=3.32 (p=0.19)Test for overall effect: Z=6.15 (p<0.0001) 0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favours chemotherapy Favours BSC 1. Murad et al. Cancer 19932. Pyrhonen et al. BJC 1995; 3. Wagner et al. JCO 2006 ; 4. Rougier et al. EJC 1994; 5. Lavin et al. Cancer 1982

  20. Study Cullinan 1985 De Lisi 1986 Levi 1986 Cullinan 1994 Loehrer 1994 Colucci 1995 Barone 1998 Yamamura 1998 Popov 2002 Ohtsu 2003 Bouche 2004 Total Chemotherapy: doublet vs triplet therapy • Combination chemotherapy is superior to monotherapy for overall survival HR HR=0.83 95% CI: 0.74–0.93 0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favours combination Favours single agent Wagner et al. JCO 2006

  21. Chemotherapy: doublet vs triplet therapy results from meta-analyses • Overall survival is superior with the additionof an anthracycline to platinum + fluoropyrimidine Study HR KRGCGC 1992 Kim 2001 Ross 2002 HR=0.77 95% CI: 0.62–0.95 Total 0.1 0.2 1.0 2.0 0.5 5.0 Favours FU/P/anthracycline Favours FU/P Wagner et al. JCO 2006

  22. ECF versus FAMTX:referencia az ECF Egy eredmény a négy vonatkozó vizsgálatból (ECF OS: 7-9 hónap)

  23. Az új kezelési lehetőségek evolúciója előrehaladott gyomorrákban OXALIPLATIN CAPECITABINE DOCETAXEL FLUOROURACIL EPIRUBICIN CISPLATIN PACLITAXEL IRINOTECAN S-1

  24. R A N D O M I Z Á C I Ó Epirubicin Cisplatin 5-FU Epirubicin Oxaliplatin 5-FU Epirubicin Cisplatin Xeloda Epirubicin Oxaliplatin Xeloda REAL-2: first line fázis III trialoesophagogastricusrákban Epirubicin 50mg/m2 day 1 Cisplatin 60mg/m2 vs oxaliplatin 130mg/m2day 1 5-FU 200mg/m2/day continuous infusion vs Capecitabine 500–625mg/m2twice daily continuous 24 héten át: nyolc ciklus 3 hetenteweeks Elsődleges végpont: non-inferiority az OS-ban (per protocol) Cunningham et al ASCO 2006

  25. OS (Per-protocol): Fluoropyrimidine összehasonlítás HR 0.86 (0.8 – 0.99) HR for ITT population = 0.88 (0.77 – 1.00) p= 0.058

  26. OS (Per-protocol): Platina összehasonlítás HR 0.92 (0.8 – 1.1) HR for ITT population = 0.91 (0.79-1.04) p=0.159

  27. Túlélés a protokollok szerint (ITT)

  28. Túlélés a protokollok közt: ECF vs EOX (ITT) OS (hónap) 1-éves OS ECF9.937.7% (31.8-43.6%) EOX11.246.8% (40.4-52.9%) HR: 0.80 (95% CI: 0.66-0.97) Log rank p=0.02

  29. SPIRITS: S-1 vs. S-1 + Cisplatin trial S-1 80-120mg/ m2 /day 4 weeks on 2 weeks off n=152 R S-1 + Cisplatin S-1 80-120mg/ m2 /day 3 weeks on 2 weeks off Cisplatin 60mg/m2 day 8 n=153 • Elsődleges végpont: OS (90% erő a medián OS 8-ról 12 hónapra növekedésének kimutatására; 2-sided  =0.05) Narahana et al ASCO 2007

  30. S-1 S-1 + Cisplatin SPIRITS: PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 S-1 S-1 + Cisplatin Medián PFS 4 hónap 6 hónap HR: 0.567; 95% CI: 0.437-0.734 p<0.0001 A progressziómentesség valószínűsége 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Idő (hónapok)

  31. S-1 S-1 + Cisplatin SPIRITS: OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 S-1 S-1 + Cisplatin Medián OS 11 hónap 13 hónap HR: 0.774; 95% CI: 0.608-0.905 p=0.0366 Az életben maradás valószínűsége 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Idő (hónapok)

  32. Docetaxel-bázisú kezelés AGC-ben: Fázis III vizsgálat (TAX 325) • Mérhetó/értékelhető metasztatikus, vagy mérhető lokálisan rekurráló gyomor adenokarcinóma • Kor18 év • KPS >70 • Adekvát hematológiai/biokémiai paraméterek • Nincs előzetes palliatív kemoterápia RANDOM I Z Á C I Ó DCF Docetaxel 75 mg/m2 over 1 h, Day 1 Cisplatin 75 mg/m2 over 1–3 h, Day 1 5-FU 750 mg/m2/day over 5 days, q3w (n=227) Kezelés: PD-ig, beleegyező nyilatkozat visszavonásáig, tolerálhatatlan toxicitásig; 8 hetente tumor staging CF Cisplatin 100 mg/m2 over 1–3 h, Day 1 5-FU 1000 mg/m2/day over 5 days, q4w (n=230) • Elsődleges végpont: TTP • Másodlagos végpontok: OS, életminőség (QoL), Klinikai haszon, ORR, toxicitás • Stratifikáció: prognosztikai faktorok szerint • Febrilis neutropénia/neutropéniás infekció esetén G-CSFvolt ajánlott(nem primér profilaxis) Van Cutsem E, et al.J Clin Oncol (accepted for publication).

  33. TAX 325: TTP (elsődleges végpont) Log-rankp=0.0004 Hazard ratio: 1.47 (95% CI: 1.19−1.83) Kockázatcsökkenés: 32.1% 100 90 80 70 60 Valószínúség (%) 50 40 30 20 DCF CF 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Idő (hónap) Van Cutsem E, et al.J Clin Oncol (accepted for publication).

  34. 27 30 33 36 0 3 6 9 12 15 18 21 24 TAX 325: OS Log-rank p=0.0201 Hazard ratio: 1.29 (95% CI: 1.04–1.61) Kockázatcsökkenés: 22.7% 100 90 80 70 60 Valószínűség (%) 50 40 30 DCF 20 CF 10 0 Idő (hónap) Van Cutsem E, et al.J Clin Oncol (accepted for publication).

  35. Célzott biológiai terápiák: trastuzumabA ToGAvizsgálati terve • Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi multicentrikus vizsgálat 5-FU vagy capecitabine†+ cisplatin (n=290) 3807 beteget szűrtek1,2 810 HER2-pozitív* HER2-pozitívaGC (n=584) R 5-FU vagy capecitabine†+ cisplatin + trastuzumab (n=294) • Elsődleges végpont: OS • Stratifikációs faktorok • előrehaladott vs metasztatikus • GC vs GEJ • mérhető vs nem mérhető • ECOG PS 0-1 vs 2 • capecitabine vs 5-FU aA fluoropirimidin megválasztása a vizsgálóra volt bízva, de az orvosok 87%-aa CX kombinációt választotta 1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract 4556. 2. Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6.511. *a protokoll definíciója szerint (IHC 3+ vagy/és FISH+) †A választás a vizsgálóra bízva

  36. Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA másodlagos végpont: PFS MedianPFS 6.75.5 1.0 Events 226235 HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p value 0.0002 0.9 FC + T 0.8 FC 0.7 0.6 Valószínűség 0.5 0.4 0.3 0.2 5.5 6.7 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Idő (hónapok) No. at risk 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0

  37. Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA elsődleges végpont: OS MedianOS 13.811.1 1.0 Events 167182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p value 0.0046 0.9 FC + T 0.8 FC 0.7 0.6 Valószínűség 0.5 0.4 0.3 0.2 11.1 13.8 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Idő (hónapok) No. at risk 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 CI, confidenciaintervallum; T, trastuzumab

  38. ToGA: OSIHC2+/FISH+ vagy IHC3+ betegekben MediánOS 16.011.8 1.0 Esemény Esemény 120136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 0.9 FC + H 0.8 0.7 FC 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.8 16.0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Idő (hónapok) No. at risk 12 4 228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 12296 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 11 3 4 0 1 0 0 0 5 3

  39. Primeren irrezekábilisgyomortumorokneoadjuváns kezelése • A nem rezekábilisgyomortumorok esetében kemoterápivalfázis II.-es vizsgálatokban az elérhető rezekabilitási ráta 40-78%. • A régi eredmények a preop. kezelés esetén a rezekabilitási ráta ill. a túlélési mutatók javulását mutatják.

  40. Role of VEGF Pathway in Tumor Growth

  41. Phase III REGARD Trial: BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer • Primary objective: OS • Secondary endpoints: PFS, 12-wk PFS, ORR, DOR, QoL, safety Stratified by geographic region, weight loss (> vs < 10% over 3 mos), location of primary tumor (gastric vs GEJ) Patients with metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma progressing on first-line platinum- and/or fluoropyrimidine- containing combination therapy, ECOG PS 0-1 (N = 355) Ramucirumab 8 mg/kg IV q2w + BSC(n = 238) Treatment until PD, unacceptable toxicity, or death BSC + Placebo(n = 117) Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.

  42. REGARD Trial of BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: OS 1.0 RamucirumabPlacebo Patients/events 238/179 117/99 Median, mos 5.2 (4.4-5.7) 3.8 (2.8-4.7) (95% CI) 6-mo OS, % 42 32 12-mo OS, % 18 11 HR: 0.776 (95% CI: 0.603-0.998; P = .0473). Ramucirumab Placebo Censored 0.8 0.6 Proortion remaining alive 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28 Mos Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo 238117 15466 9234 4920 177 74 32 01 00 Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.

  43. REGARD Trial of BSC ± Ramucirumab in Metastatic Gastric or GEJ Cancer: PFS 1.0 RamucirumabPlacebo Patients/events 238/199 117/108 Median, mos 2.1 (1.5-2.7) 1.3 (1.3-1.4) (95% CI) 12-wk PFS, % 40 16 HR: 0.483 (95% CI: 0.376-0.620; P < .0001) Ramucirumab Placebo Censored 0.8 0.6 Proportion without progression 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mos Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo 238117 21392 11327 6511 617 454 302 182 182 112 52 41 21 10 10 10 10 00 Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.

  44. RAINBOW: Ramucirumab in Second-line Gastric/GEJ Cancer, Phase 3 Trial

  45. Az új protokollok hosszabb túléléseket adnak Medián OS BSC 4 hónap 5-FU monoterápia 7 hónap FAM 6–7 hónap 6–7 hónap FAMTX 7–9 hónap CF and ECF 9–10 hónap TCF 9–11 hónap EOF/EOX/S-1 12 hónap? ?

More Related