Tema 7. Base cromos ómica de las enfermedades humanas: Anomalías cromosómicas

1. Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas: Anomalías cromosómicas Anomalías numéricas euploidías: poliploidía aneuploidías: autosómicas de cromosomas sexuales Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas translocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clínicas del análisis cromosómico

2. Anomalías numéricas: euploidías poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas. Está causada por una polispermia o por no disyunción en la primera división meiótica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones. Elevadísima tasa de mortalidad intrauterina triploidía humana, 69 XXY

3. Anomalías numéricas aneuploidía monosomías: pérdida de un cromosoma trisomías: ganancia de un cromosoma

4. Origen de las anomalías numéricas no disyunción meiótica meiosis I meiosis II

5. Aneuploidía autosómica monosomías: no se conocen trisomías: sólo de los cromosomas 13, 18 y 21 trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13) Frecuencia: 1/10.000 nacidos Fenotipo: mútiples anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardíacos, microcefalia, labio leporino

6. Aneuploidía autosómica trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18) Frecuencia: 1/6.000 nacidos Fenotipo: mútiples anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, características faciales propias, problemas infecciosos, defectos cardíacos y respiratorios

7. Aneuploidía autosómica trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21) Frecuencia: 1/ 800 Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada y mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

8. Causas del síndrome de Down El 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21 El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a translocación del cromosoma 21 al 14 46, XX der(14;21)(q10;q10), +21 es muy importante determinar la causa en cada caso

9. Genes implicados en el síndrome de Down (21q21.1-22.3) La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas SOD-1 codifica la superóxidodimutasa, que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la proteína precursora de -mieloide, cuya acumulación está relacionada con la aparición de Alzheimer COL6A1: Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardiacos ETS2: Su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas CBS: Su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADN CRYA1: Su sobreexpresión puede originar cataratas GART: La expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADN IFNAR : Es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario. http://www.down21.org/

10. Aneuploidía de los cromosomas sexuales monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X) Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas Fenotipo: baja estatura, cuello ancho, infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental. y problemas en la percepción espacial. Causas: 50% son 45, X0 30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración 20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X Genes implicados shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provoca la talla reducida. En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivación del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres

11. Aneuploidía de los cromosomas sexuales Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Frecuencia 1:1000 Causas 50% 50% Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY) Fenotipo Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. * Pene pequeño y Testículos pequeños * Vello púbico, axilar y facial disminuido * Disfunción sexual * Tejido mamario agrandado (ginecomastia) * Estatura alta * Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada Aunque, la severidad de los síntomas puede variar.

12. Aneuploidía de los cromosomas sexuales Trisomía del X (47, XXX) Frecuencia: 1:1000 Fenotipo: Benigno, aunque estériles. La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz. http:www.triplo-x.org Síndrome XYY (47. XYY) Frecuencia: 1:1000 Fenotipo Se detectó un incremento en la prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, creándose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY) La talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento específico del cromosoma Y)

13. Determinación sexual cromosómico genotípico 5ª semana “factor estimulante de testículos” SRY (Yp11.3) Wolf Muller testículos inhibidor de Muller gonadal 6ª-7ª semana testosterona receptores celulares activación expresión DH-testosterona fenotípico caracteres sexuales secundarios

14. Determinación sexual cromosómico genotípico 5ª semana “factor estimulante de testículos” SRY (Yp11.3) macho XX, hembra XY Wolf Muller testículos inhibidor de Muller gonadal 6ª-7ª semana testosterona receptores celulares activación expresión XY(5p15) DH-testosterona (Xq11-12) pseudohermafroditismo mutación: síndrome de feminización testicular fenotípico caracteres sexuales secundarios hembras XY ¿Juana de Arco?

15. Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material deleciones: microdeleciones duplicaciones

16. Origen de las anomalías estructurales rotura y reunión

17. Origen de las anomalías estructurales sobrecruzamiento

18. Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica

19. translocación recíproca El portador suele ser normal (meiosis) Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosomía (para el material traslocado) producción de gametos

20. translocación recíproca El portador suele ser normal (meiosis) Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosomía (del material translocado) producción de gametos

21. translocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22 se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los largos se unen por el centrómero Translocación en el síndrome de Down familiar Su descendencia puede ser: normal, con trisomia o con monosomía para el material traslocado El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q)

22. 45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13

23. Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica

24. Inversión pericéntrica cuando la inversión incluye al centrómero los cromosomas homólogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

25. Inversión paracéntrica cuando la inversión NO incluye al centrómero los cromosomas homólogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

26. Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo duplicaciones

27. Deleciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal microscópicas: detectables al microscopio Síndrome del maullido del gato (46,5p–) tb 46,XX del(5p) Frecuencia: 1:50.000 Fenotipo: tono de llanto especial, retraso mental, microcefalia Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000 Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años. Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q, Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.

28. Deleciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Detección por Bandeo de alta resolución FISH Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER (RFLP) Síndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000 Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales, cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.

29. Isocromosomas Cromosomas metacéntricos producidos cuando el CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas producidos por esta división anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas Cromosomas en anillo Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molécula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de material genético perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, pérdida muy escasa de material genético puede no tener ningún síntoma evidente falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas. 46,XY, r(13) (p11.2q32)

30. Duplicaciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal Síndrome de la duplicación 10q Síndrome de la duplicación 6q, parcial Síndrome de la duplicación 10q, Distal Síndrome de la duplicación 15q, Distal Síndrome de la duplicación 6q, Distal Síndrome de la duplicación 15q, Parcial

31. Inestabilidad cromosómica normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos están implicados en: REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa) REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas) Enfermedades relacionadas Anemia de Fanconi: autosómico recesivo (FAN A-G) Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Síndrome de Cockayne Síndrome de Bloom Aumento de roturas en el DNA y anomalías cromosómicas en células somáticas Cáncer

32. Otros ejemplos leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3 translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12) Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q12-21. La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide

33. Leucemia mieloide crónica translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22, produciendo un aumento de actividad de una kinasa neoplasia (proliferación anormal) linfocitos El cromosoma Philadelphia Linfoma de Burkitt translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.

34. NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960) Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son: El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal 46. XY el de un hombre normal Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el cromosoma duplicado se señala al final. Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado en un varón (síndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X en una mujer (síndrome de Turner) p = brazo corto del cromosoma q = brazo largo de cromosoma p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22 q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

35. Además, se utilizan las siguientes abreviaturas * del = Deleción * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicéntrico * dup = duplicación * fra = locus frágil * ins = inserción * inv = inversión * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo más(+) = de más o ganancia * signo menos (-) = pérdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocación robertsoniana * t = translocación * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disomía uniparental * ? = incierto

36. Algunos ejemplos: 46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo 46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q11.2-12 del segundo. 46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

37. Indicaciones para realizar un análisis cromosómico Avanzada edad materna (35 años y más) Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado. Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas. Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones cromosómicas Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad