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Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin

Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 1). Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes. Cas clinique 1. Femme, 76 ans. Motif d’hospitalisation

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Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin

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Presentation Transcript

  1. Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 1) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes

  2. Cas clinique 1. Femme, 76 ans Motif d’hospitalisation Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens Mode de vie, antécédents 3 enfants, en bonne santé Ancienne institutrice, jamais voyagé Hypothyroidie substituée Examen clinique Syndrome méningé Paralysie faciale Diplopie Troubles déglutition

  3. Rhombencéphalite => suspicion listériose

  4. Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ? Recherche contage BK => forte exposition en 1962

  5. TB maladie 5-10 % Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie

  6. Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Réponse immune puissante protectrice Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Immunité efficace (90%) Immunité défaillante (10%) Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Ahmad S, Respir Res 2010

  7. Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Réponse immune puissante protectrice Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Immunité efficace (90%) Immunité défaillante (10%) Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Ahmad S, Respir Res 2010

  8. Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Réponse immune puissante protectrice Croissance BK poursuivie Tuberculose ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients 8 à 10 semaines Immunité efficace (90%) Immunité défaillante (10%) Jamais symptomatique Jamais contagieux Tuberculose maladie Incidence = 8,8 millions/an

  9. Risque de tuberculose maladie c/o ITL Landry J. Respir Res 2010

  10. Infection tuberculeuse latente (ITL) Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Modèles expérimentaux (cultures / animaux) Diagnostic Tests 2011 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage) Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP) Eliminer une TB-maladie Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherche BK)

  11. Infection latente Maladie Immunité à médiation cellulaire Réponse immunitaire Charge bactérienne Antibody Temps Infection Maladie Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie

  12. Immunologie ?

  13. Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 2) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes

  14. Cas clinique 2. Homme, 36 ans Motif d’hospitalisation Fièvre Mode de vie, antécédents 2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie Examen clinique TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88% Purpura

  15. Infections chez le patient aspléniqueEpidémiologie, traitement et prévention Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes ENSEIGNEMENT SUPERIEUR EN REANIMATION INTERFACE SRLF/SFAR

  16. Prodromes aspécifiques Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée Durée < 24 h Septicémie ‘fulgurante’ Installation brutale Charge bactérienne très élevée dans le sang Pas de foyer infectieux évident Complications dramatiques Choc, coma CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen Nécrose extrémités Mortalité > 50%, < 48 h Infections et asplénie Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  17. Overwhelming Post-Splenectomy Infection (OPSI) Nécrose des extrémités Syndrome de Waterhouse Friderichsen

  18. Frottis sanguin parfois diagnostique

  19. Bactéries encapsulées Pneumocoque (50-90% OPSI) Plus fréquent chez l’adulte Pas de sérotype prédominant (i.e. idem population générale) Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI) Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans OPSI un peu moins grave En voie de disparition (vaccins) Méningocoques (< 5% OPSI) OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ? Pas de sérotype prédominant Infections et asplénie Microbiologie (1) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  20. Plus rares, mais caractéristiques Babésiose Rare en Europe (40 observations en 40 ans) Rarement pathogène hors ‘asplénie’ Hémolyse aiguë gravissime si asplénie Capnocytophaga canimorsus Morsure de chien 80% formes graves rapportées = asplénisme Divers Paludisme (données humaines contradictoires) Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie) Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum) Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis) Mais pas les IO ‘classiques’ (BK, PCP, toxoplasmose…) Infections et asplénie Microbiologie (2) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  21. Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)

  22. Etiologie des asplénies Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark) Chirurgicales Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%) Fonctionnelles Hémoglobinopathies Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque) Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites) Hépatopathies chroniques avec HTP Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation) Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique) Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  23. Splénectomisés Prévalence = 250 000 Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes) Asplénies ‘autres’ Prévalence = 250 000 Principales Drépanocytose (5 000 patients) Hypertension portale Hémopathies (Hodgkin) Irradiations Causes vasculaires Maladies systémiques Infections et asplénie Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.) 1Kyaw, Am J Med, 2006; 2Holdsworth, Br J Surg, 1991 Coignard-Biehler et al, Rev Prat, 2008 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  24. Infections et asplénie Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  25. âge Enfants : 1/350 patients.année Adulte : 1/500 patients.année étiologie de l’asplénie Hémoglobinopathies Hodgkin, HTP Asplénie post-traumatique, PTI âge au moment de la splénectomie ancienneté de la splénectomie Infections et asplénie Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie Castagnola, Eur J Haematol, 2003 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  26. Délai splénectomie – OPSI (n=188)

  27. Règles d’or Rapide +++ Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque Importance de l’éducation patients: consultation précoce si fièvre médecins: administration rapide de C3G IV Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’ Registre Infections et asplénie Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile C3G injectable Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  28. Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie Corps de Howell-Jolly Spécificité bonne Sensibilité médiocre ‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes Bonne sensibilité, mais: Microscope contraste de phase Peu répandu en France Thrombocytose Hypogammaglobulinémie (IgM) Imagerie fonctionnelle

  29. Recommandations 1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant drépanocytaire de moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988) Péni V vs placebo Diminution du portage du pneumocoque Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque Chez l’adulte Rien de démonté SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j (50 000 UI/Kg/j chez enfant) Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j Infections et asplénie Prévention – 2: antibioprophylaxie Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans ? Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  30. Prévention – 3: Vaccinations

  31. ‘Chez les patients aspléniques âgés de 2 ans et plus, le vaccin conjugué tétravalent A, C, Y, W135 Menveo doit être privilégié’

  32. Asplénie situation fréquente (~0,8% population Française) peu étudiée (1ère publication 1952 – études observationnelles) Traitement curatif simple (C3G injectable précoce) ‘course contre la montre’ (enjeu majeur) 30-50% mortalité, quelque soit le terrain Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)… Education patient, médecin traitant, urgentistes Antibioprophylaxie initiale Vaccins …mais toujours mal suivies ! Infections et asplénie Conclusions - Principaux messages (1) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  33. Antibioprophylaxie Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j, pendant 2 ans Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !) Vaccinations Pneumocoques Tous les 3 à 5 ans chez l’adulte, 3 ans chez l’enfant < 10 ans Pneumo 23 (vaccin conjugué avant 2 ans) Haemophilus influenzae b Systématique (1 seule dose) Contrôle Ac à 10 ans ? Méningocoques Vaccin conjugué A, C, Y, W135 si > 2 ans (Menveo) Durée de protection ? < 2 ans: vaccin conjugué C Infections et asplénie Conclusions - Principaux messages (2) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

  34. Immunologie ?

  35. Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 3) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes

  36. Augmentation de l’incidence des MNI sévères - Etude rétrospective monocentrique de 36 patients hospitalisés (1990-2003) P Tattevin, Y Le Tulzo,M Dupont, S Minjolle, A Person, C Arvieux, C Michelet Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes

  37. Introduction • Primo-infection EBV • 2 pics (6-7 ans et 14-15 ans) • de + en + tardive dans l ’hémisphère Nord • incidence corrélée à • taille des familles, promiscuité • hygiène, conditions socio-économiques • MNI • lymphoprolifération bénigne EBV-induite • intensité des symptômes liée à l ’âge • < 10% des primo-infections EBV avant 5 ans • 30-75% si âge > 15 ans

  38. Méthodes • Etude rétrospective monocentrique • Patients hospitalisés entre 1990 et avril 2004 • Maladies Infectieuses ou Réanimation Médicale • Âge > 16 ans • Diagnostic de MNI d ’après • Syndrome mononucléosique fébrile et • Primo-infection EBV documentée • MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou • Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou • PCR EBV positive (sérum)

  39. Résultats • 36 patients • 15 hommes/21 femmes • Âge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53) • Hospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j) • Durée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j) • Incidence • 1990-2001 : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa) • 2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)

  40. Incidence annuelle des MNI hospitalisées (1990-2003) Patients (n) † † † Including one death *01/01/04 - 30/04/04 *

  41. Traitements administrés • Corticostéroides fortes doses (19 patients) • dont 5 ont reçu d ’autres traitements « immunologiques » • IgIV (n=5) • Ciclosporine (n=3) • SAL (n=1), anti-CD20 (n=1) • Antiviraux (n=9) • foscavir IV (n=5) • aciclovir IV (n=2), valaciclovir PO (n=2)

  42. Discussion (1) • Augmentation significative de l’incidence des MNI hospitalisées à Rennes • coef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05 • Constatation similaire en Grande Bretagne • incidence annuelle = 2,6/100 000 en 1989 • incidence annuelle = 4,8/100 000 en 1998 • augmentation régulière moyenne 5% par an • Mais pas évident ailleurs en France... • Cf. Enquête via infectio-flash@invivo.net

  43. Discussion (2) • Effet « boule de neige » +/- biais de recrutement ? • mais gravité objective pour la plupart • Si gravité MNI en augmentation • plutôt liée à l ’hôte • Symptômes corrélés • à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive) • à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio) • mais pas aux souches EBV (études moléculaires) • lymphoprolifération le + souvent au 1er plan

  44. Conclusion - MNI sévères émergentes ? • Données préliminaires, isolées, mais rationnelles • Enquête nationale rassurante, mais parcellaire • Rester vigilant • Le traitement de ces MNI sévères reste à déterminer • Une surveillance des MNI fatales est souhaitable

  45. Immunologie ?

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