CONTROVERSIE NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DEL TORRENTE CIRCOLATORIO E DELLE ENDOCARDITI

2. CONTROVERSIE NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI DEL TORRENTE CIRCOLATORIO E DELLE ENDOCARDITI Gruppo di Esperti: G. Gesu, F. Menichetti, M. Ranieri, M. Rinaldi, F. Suter Coordinatore Operativo:E. Boumis Coordinamento Generale: Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma

3. Introduzione • Le infezioni del torrente circolatorio sono fra le infezioni più serie e gravi, e sono associate ad una elevata mortalità. L'aumento delle resistenze fra i germi Gram positivi ha modificato lo scenario clinico, rendendo più difficile il trattamento di queste infezioni • L'endocardite infettiva, la sepsi e le infezioni delle protesi vascolari sono esempi di infezioni del torrente circolatorio di difficile trattamento. La gestione ottimale di queste condizioni presenta ancora molti punti da definire

4. Metodologia • Un gruppo di esperti nel campo delle infezioni del torrente circolatorio è stato riunito in una faculty. La faculty aveva il compito di definire gli argomenti controversi, sviluppare una strategia di ricerca e selezionare la letteratura in modo da ottenere dati sugli argomenti controversi basati sulla migliore evidenza disponibile • Nel corso delle riunioni preliminari sono stati definiti i seguenti argomenti controversi: - ruolo degli aminoglicosidi e della teicoplanina nel trattamento della endocardite batterica da Gram positivi - durata ottimale del trattamento della endocardite batterica da Gram positivi - uso ottimale dei nuovi antibiotici (quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina) nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio da Gram positivi resistenti - utilizzo delle tecniche microbiologiche (test di sinergia e batteriocidia) e dei dati di farmacocinetica (monitoraggio dei livelli plasmatici degli antibiotici) nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio da Gram positivi rsistenti di difficile trattamento • Per ogni argomento controverso sono state create una o più nuove definizioni degli argomenti, in forma di quesiti di ricerca strutturati, in modo da ottenere una serie di quesiti ben definiti a loro volta utilizzati per costruire stringhe di ricerca adatte ad una ricerca bibliografica di alta qualità. In altri termini, le stringhe erano ottimizzate per ricercare studi comparativi relativi all'argomento oggetto della ricerca

5. Gli argomenti sono stati infine suddivisi in due distinte aree (terapeutica e diagnostica/di monitoraggio) Per l'area terapeutica sono stati creati i seguenti nuovi quesiti: 1. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? 5. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? 6. Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? 7. Nel trattamento delle infezioni delle protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace?

6. Per l'area diagnostica/di monitoraggio i seguenti nuovi quesiti sono stati creati: 1. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? 2. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento?

7. Per ogni quesito sono stati definiti i criteri di inclusione degli studi: popolazione studiata, intervento, comparatore, tipo di esito, tipo di studi da includere Una strategia di ricerca (stringa) è stata creata basandosi su tali criteri di inclusione. La ricerca è stata condotta su MEDLINE e altri database

8. Area terapeutica Quesito 1. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con un antibiotico Comparatore: trattamento con un altro antibiotico o diversa modalità di trattamento Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("endocarditis"[MeSH Terms] OR "endocarditis"[All Fields]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms]) (*)

9. Area terapeutica 5. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("linezolid "[Substance Name] OR "tigecycline "[Substance Name] OR "Daptomycin"[Mesh] OR "quinupristin-dalfopristin "[Substance Name]) AND "Endocarditis/drug therapy"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]))

10. Area terapeutica 6. Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con sepsi da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("linezolid "[Substance Name] OR "tigecycline "[Substance Name] OR "Daptomycin"[Mesh] OR "quinupristin-dalfopristin "[Substance Name]) AND "Sepsis"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]))

11. Area terapeutica 7. Nel trattamento delle infezioni di protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con infezioni di protesi vascolari da Gram positivi Intervento: trattamento con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid o tigeciclina Comparatore: trattamento con un altro antibiotico Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ("Prosthesis-Related Infections"[Mesh] AND "drug therapy "[Subheading]) AND "Blood Vessel Prosthesis"[Mesh] (*) (*) con una stringa di ricerca più specifica non è stato ritrovato nessuno studio

12. Area diagnostica/di monitoraggio 1. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con monitoraggio plasmatico degli antibiotici Comparatore: trattamento senza monitoraggio Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca (("Teicoplanin"[Mesh] OR "Vancomycin"[Mesh]) OR "Gentamycins"[Mesh]) AND "Drug Monitoring"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms])

13. Area diagnostica/di monitoraggio 2. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Criteri di inclusione Popolazione: adulti con endocardite da Gram positivi Intervento: trattamento con uso dei test di sinergia e batteriocidica Comparatore: trattamento senza uso dei test di sinergia e batteriocidia Esito: successo clinico; mortalità; durata della degenza; costi Tipi di studi: studi randomizzati controllati; altri studi comparativi (anche retrospettivi); revisioni sistematiche; metaanalisi Stringa di ricerca ((synergy[All Fields] AND ("research design"[MeSH Terms] OR ("research"[All Fields] AND "design"[All Fields]) OR "research design"[All Fields] OR "testing"[All Fields])) OR (bactericidal[All Fields] AND ("serum"[MeSH Terms] OR "serum"[All Fields]))) AND ("endocarditis"[MeSH Terms] OR "endocarditis"[All Fields]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Comparative Study[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Multicenter Study[ptyp]) AND "adult"[MeSH Terms])

14. RisultatiArea terapeutica Quesiti 1, 2, 3, 4 1. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia di combinazione con aminoglicosidi è più efficace della monoterapia? 2. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con aminoglicosidi in monodose giornaliera è più o meno efficace della terapia in tre dosi separate? 3. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, la terapia con teicoplanina è altrettanto efficace, ed associata a minori effetti collaterali, rispetto alla terapia con vancomicina? 4. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi, qual è la durata ottimale della terapia? Per questi quattro quesiti è stata condotta una singola ricerca, in altri termini è stata utilizzata una stringa generica per la ricerca degli studi su MEDLINE, e i risultati ottenuti sono stati quindi valutati singolarmente Sono stati ottenuti otto studi comparativi

15. Results of MEDLINE search – Query # 1,2,3,4 – therapeutic area 2 reports retrieved by manual searching 1209 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 88 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 8 studies included in the analysis 81 reports excluded (70 not pertinent, 11 not comparative) 2 reports not available in full text 1120 reports excluded by title at a first screening (not pertinent)‏

17. Risultati Quesito 5. Nel trattamento delle endocarditi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. Sono stati ottenuti due studi comparativi, entrambi riferiti ad uno studio randomizzato controllato nel quale venivano paragonati daptomicina e terapia standard nel trattamento di batteriemie ed endocarditi causate da S.aureus

18. Results of MEDLINE search – Query # 5 – therapeutic area 1 study retrieved on a second search 28 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 3 reports for detailed assessment 2 studies included in the analysis 2 studies excluded (sistematic reviews of non comparative studies, plus one RCT already included for analysis) 25 reports excluded by screening of titles and abstracts (reports did not fulfil inclusion criteria)‏ Review = 15 PK/PD studies = 2 Non -human = 2 Case reports/series = 4 Not pertinent = 1 Article in Russian = 1

19. Fowler VG, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphy/ococcus aureus New Engl J Med 2006;355:653-65

20. Rehm SJ, Boucher H, Levine D, et al. Daptomycin versus vancomycin plus gentamicin for treatment of bacteraemia and endocarditis due to Staphylococcus aureus: subset analysis of patients infected with methicillin-resistant isolates. J Antimicrob Chemother 2008:62: 1413-21

21. Risultati Quesito 6. Nel trattamento delle sepsi da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, daptomicina, linezolid, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. Sono stati ottenuti sette studi comparativi

22. Results of MEDLINE search – Query # 6 – therapeutic area 41 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 8 reports for detailed assessment 7 studies included in the analysis 1 study excluded (non comparative) 33 reports excluded by screening of titles and abstracts (reports did not fulfil inclusion criteria)‏ Review = 15 PK/PD/microbiology studies = 9 Non adults = 3 Case reports/letters = 3 Not pertinent = 2 Article in Japanese = 1

23. Tab. 1– Summary of extraction of comparative studies on new antibiotics in the treatment of multiresistant Gram positive sepsis

24. Tab. 1– Summary of extraction of comparative studies on new antibiotics in the treatment of multiresistant Gram positive sepsis LNZ= linezolid; Vanco= vancomycin; Teico= teicoplanin; Q/D= quinopristin/dalfopristin; RCT= randomized controlled trial; LRB= low risk of bias; HRB= high risk of bias; MRB= medium risk of bias; MRSA= methicillin-resistant Staphylococcus aureus; VREF= vancomycin-resistant Enterococcus faecium; ITT= intention to treat; EOT= end of treatment; LTFU= long-term follow up

25. Quesito 7. Nel trattamento delle infezioni di protesi vascolari da germi Gram positivi multiresistenti, la terapia con quinupristina/dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina è efficace? Studi comparativi. E' stato ottenuto un solo studio comparativo Fowler VG, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphy/ococcus aureus New Engl.J Med 2006;355:653-65 (Suppl. page 5)

26. Results of MEDLINE search – Query # 7 – therapeutic area 5 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 1 study included in the analysis 5 reports excluded (reports did not fulfil inclusion criteria, i.e. no comparative studies) 1 report retrieved by hand searching

27. Risultati - Area diagnostica/di monitoraggio 1. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti il monitoraggio dei livelli plasmatici di vancomicina, gentamicina e teicoplanina è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Studi comparativi. Sono stati ottenuti due studi comparativi 2. Nel trattamento della endocardite da germi Gram positivi multiresistenti l'utilizzo dei test di sinergia e batteriocidia a fianco dei metodi tradizionali, come la determinazione delle MIC, è efficace nel ridurre gli effetti collaterali e i costi, e nel migliorare l'efficacia del trattamento? Studi comparativi. Non sono stati ottenuti studi comparativi

28. Results of MEDLINE search – Query # 1 – diagnostic/laboratory monitoring area 18 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval 2 studies included in the analysis 14 reports excluded (9 not pertinent, 5 not comparative) 2 reports not available in full text

29. Results of MEDLINE search – Query # 2 – diagnostic/laboratory monitoring area 6 titles of reports of potentially relevant studies identified for retrieval no study included in the analys 6 reports excluded (reports did not fulfil inclusion criteria, i.e. no comparative studies)

30. de Gatta F, Calvo MV, Hernandez JM, et al. Cost-effectiveness analysis of serum vancomycin concentration monitoring in patients with hematologic malignancies. CI in Pharmacol Ther 1996;60:332-40.

31. Welty TE, Copa AK. Impact of vancomycin therapeutic drug monitoring on patient care. Ann Pharmacother 1994;28:1335-9.

32. Poiché per alcuni quesiti il numero degli studi di qualità ottenuti era troppo scarso, la faculty ha deciso di condurre una nuova ricerca di letteratura al fine di ottenere case reports e raccolte di casi, includendo anche casistiche personali ottenute dai membri della faculty. Per essere inclusi nella valutazione, i casi clinici dovevano soddisfare dei requisiti minimi di completezza e qualità di esposizione

33. La fase successiva è stata la valutazione della qualità degli studi. La qualità metodologica degli studi randomizzati controllati e degli studi non randomizzati è stata valutata con il metodo CONSORT e con la scala Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale, rispettivamente, mentre per i case reports e le serie di casi la qualità è stata valutata sulla base di una serie strutturata di elementi di valutazione Dopo un'ampia revisione degli studi ottenuti, quattro quesiti sono stati eliminati a causa della scarsità di dati ottenuti: tre dall'area terapeutica (riguardanti la somministrazione degli aminoglicosidi in dose singola o frazionata, la durata ottimale della terapia nelle endocarditi e l'uso dei nuovi antibiotici nel trattamento delle infezioni delle protesi vascolari) e uno dall'area di laboratorio/monitoraggio (sull'uso dei test di sinergia e batteriocidia) Infine, gli studi e i casi singoli ottenuti per ogni quesito sono stati analizzati al fine di redigere delle bozze di raccomandazioni, ognuna delle quali veniva graduata come forza utilizzando il punteggio GRADE degli studi che erano alla base di tale raccomandazione

34. Table 2. Quality evaluation of evidence according to the GRADE Working Group method

35. Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 1 • Nel trattamento della endocardite su valvola nativa da S.aureus meticillino sensibile non vi è evidenza convincente dell'utilità di una combinazione di gentamicina con vancomicina o penicilline antistafilococciche, mentre vi è evidenza che tale combinazione è associata ad un aumento di tossicità, specialmente nei pazienti con più di 65 anni. In tali condizioni quindi la gentamicina va utilizzata con cautela (B). Nel trattamento delle endocarditi su valvola nativa da MRSA vi è una limitata evidenza dell'utilità della terapia di combinazione (D). L'uso della terapia di combinazione è tuttora indicato nella terapia dell'endocardite su valvola protesica da S.aureus (D) Raccomandazioni - Quesito 3 • La teicoplanina può essere considerata equivalente alla vancomicina nel trattamento della endocardite del cuore destro (D). Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro la teicoplanina è risultata inferiore alla vancomicina quando utilizzata al dosaggio di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime tre dosi e quindi 6 mg/kg/die. Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro l'uso di teicoplanina a dosaggi più elevati, sebbene comune, non è sostenuto da evidenze cliniche (D). Entrambi i farmaci sono inferiori alle penicilline antistafilococciche quando il ceppo di S.aureus è meticillino sensibile (C)

36. Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 5 • La daptomicina si è dimostrata non inferiore alla terapia standard nel trattamento dell'endocardite del cuore destro causata da MRSA (C) e può anche essere considerata nel trattamento delle endocarditi del cuore destro causate da altri germi Gram positivi resistenti (D) • Nel trattamento della endocardite del cuore sinistro la daptomicina da sola al dosaggio di 6 mg/kg può essere usata ma l'evidenza a supporto del suo uso è ancora scarsa. L'uso di dosaggi più elevati (fino a 12 mg/kg) è una possibile opzione. L'associazione con altri antibiotici può essere considerata su base individuale (D) • Linezolid può essere considerato in casi selezionati nel trattamento della endocardite da Gram positivi resistenti, sia da solo che in combinazione con altri antibiotici (D). Linezolid può anche essere usato come antibiotico orale dopo una fase iniziale di trattamento endovenoso, ma tale indicazione necessita di studi ulteriori (D). Grazie alle sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche, linezolid può anche essere proposto nelle endocarditi da Gram positivi resistenti associate a focolai metastatici settici (meningite, ascessi cerebrali, splenici ed emboli polmonari) (D) • Quinupristina/dalfopristina può essere considerata in casi selezionati di endocardite da Gram positivi resistenti, specialmente se causati da E.faecium, e preferibilmente in combinazione con altri antibiotici (D)

37. Area terapeutica Raccomandazioni - Quesito 6 • Nel trattamento delle sepsi da Gram positivi multiresistenti, linezolid può essere usato in casi selezionati (C). L'uso di linezolid in infusione continua è al momento in via di studio, ma non è ancora supportato da evidenze (C) • Quinupristina/dalfopristina può essere considerata nel trattamento di casi selezionati di sepsi causati da E.faecium vancomicino resistente (C) • Non vi è sufficiente evidenza a supporto dell'uso di tigeciclina nel trattamento delle sepsi

38. Area diagnostica/di monitoraggio Raccomandazioni - Quesito 1 • Il monitoraggio plasmatico della vancomicina nel trattamento della endocardite infettiva è utile e probabilmente vantaggioso in termini di costo-efficacia (C). Valori plasmatici di valle di almeno 15-20 µg/mL sono richiesti. Non vi sono evidenze sull'uso del monitoraggio plasmatico della teicoplanina. Quando viene impiegata nel trattamento delle infezioni del torrente circolatorio, dovrebbero ottenersi valori di valle di almeno 20 µg/mL (D)Il monitoraggio dei livelli plasmatici di altri antibiotici è supportato solo da studi su animali o di farmacocinetica, e non può pertanto essere generalizzato a tutte le situazioni cliniche (D)