OSTEOARTRİT ETYOLOJİSİ VE PATOGENEZİ

1. Yard. Doç. Dr. Nilay Şahin Dr. Ziya Engin Şenalp OSTEOARTRİT ETYOLOJİSİ VE PATOGENEZİ

2. Osteoartrit (OA) tanımı • OA prevalansı • OA risk faktörleri • OA etyolojik sınıflandırılması • Sinovyal eklemin yapısı • OA’ daki patolojik süreçler • Normal yaşlanma ile OA farkı • Eklemi stresden koruyan mekanizmalar

3. OA klasik tanımı; • OA, sinovyal zarı olan eklemlerin kıkırdak yapısında aşınma ve eklem çevresindeki yapılarda değişikliklere neden olan bir hastalıktır. • OA için geçerli yeni tanımlama; • OA, çeşitli biyokimyasal ve aynı zamanda mekanik olumsuzlukların tetiklediği, yapım ve yıkım reaksiyonlarını içeren aktif bir süreçtir.

4. Özürlülük nedenleri arasında; • Kadınlarda 7. , • Erkeklerde 12. , • Yaşlı popülasyonda 5. sıradadır. • Prevalans; Erkeklerde >50y, kadınlarda >40y

5. Çeşitli çalışmalarda; >45 yaş radyografik diz OA prevalansı; % 19.2, %27.8, %27.2 gibi farklı sonuçlar bildirilmiştir. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al.PartII. Arthritis &Rheumatism2008;58(1):26-35.

6. OSTEOARTRİT RİSK FAKTÖRLERİ • Mekanik faktörler • Obezite • Irk • Cinsiyet • Heredite • Yaş • Konjenital/Gelişimsel Anomaliler • Diyet • Yaralanma / Cerrahi • Meslek • İklim • Ek hastalıklar (diyabet, hiperürisemi, hipertansiyon, ateroskleroz gibi)

7. OA-YAŞ • OA, 25-35 yaş arası %0.1, >65 yaş %80 görülür. • Orta ve ileri yaşta; • artiküler kartilajınperfüzyonunun azalması, • kartilaj onarımının yavaşlaması, • eklem geometrisinde olan değişikliklerin artması. • Americanacademy of orthopedicsurgeons OA of theknee: 1998:779-799

8. OA-OBEZİTE • Framinghamçalışmasının sonuçlarına göre vücut ağırlığında 5 kg azalma diz OA’ sında; • yeni semptomların gelişme riskini %50 • radyografik OA’ yı • özürlülüğü • Kalça OA ile obezite ilişkisine dair orta derecede kanıtlar vardır. ZhangY, Jordan JM. Epidemiology of osteoarthritis. RheumDisClin N Am 2008; 34: 515-29. Lievense AM, Bierma-Zeinstra SMA, VerhagenAP,van Baar ME, Verhaar JAN, Koes BW.Rheumatology 2002;41:1155–62.

9. OA-GENETİK • 992 monozigot ve dizigot ikiz kadınlarda yapılan bir çalışmada; el, diz ve kalça OA’ sındahereditenin önemli olduğu gösterilmiştir. • El OA’ sındaherediter faktörler çok güçlü bulunmuş, ancak yaygın veya ortak bir genetik faktör belirlenememiştir. MacGregorAJ, Li Q, Spector TD, Williams FMK. Rheumatology 2009; 48:277-80.

10. Klinik ve radyografik el OA’ sıolan 146 hasta ve bunların 150 kardeşinin değerlendirildiği bir çalışmada; • Hastalığın genetiğinde en duyarlı belirtecin osteofitvarlığı olduğu bildirilmiştir. • Elde anatomik lokalizasyon olarak en güçlü herediter etki birinci interfalangeal eklem ve karpometakarpal (KMP) eklemde bulunmuştur. Ishimori ML, Altman RL, Kohen MJ, et al.ArthritisResearch & Therapy 2010;R180.

11. OA-CİNSİYET • OA kadınlarda daha sık ve ağrılıdır. • Menapozda OA artar; hormonal faktörlerle OA ilişkisi ? • Farklı çalışmalarda; • Östrojen alanlarda OA bağlı kalça ve diz artroplasti ihtiyacının <% 15 olduğu, • Östrojen-progesteron kombinasyonunda ilişki olmadığı, • Östrodiol seviyesi alt 1/3 lük dilimde olanların, üst 1/3 e göre iki kat fazla diz replasmanına gittikleri belirlenmiştir. ZhangY, Jordan JM. Epidemiologyof osteoarthritis. RheumDisClin N Am 2008; 34: 515-29.

12. Kadınlarda; • Daha zayıf patella • Medial tibial kondile karşıt olarak lateral tibial kondilin daha küçük olması • Kadınlarda <50 yaş OA görülme sıklığı erkeklere göre • >50 yaş kadınlar sıklık Wluka AE, Ciccutini FM, SpectorTD:Menopause, oestrogensandarthritis.Maturitas 35(3): 183-99, 2000 O’Conner MI. Jam AcadOrtıpsurg 2007 ;522-525

13. OA-MESLEK • Eklemin tekrarlayıcı şekilde kullanımı OA riskini artırmaktadır. • Framingham çalışmasında; • Taşıma, diz çökme, çömelme gerektiren işlerde çalışan erkeklerde, bu aktiviteleri yapmayanlara göre diz OA’sı iki kat

14. KONJENİTAL / GELİŞİMSEL ANOMALİLER • Konjenitalsubluksasyon, Legg-Calve-Pertheshastalığı, kapital femoralepifiz kayması, konjenitalbening eklem hipermobilite sendromu gibi konjenital veya gelişimsel anomalilerde kalçada OA gelişmektedir. • Yapılan bir çalışmada subklinikasetabulardisplazide kalça OA insidansının üç kat arttığı bildirilmiştir. • Zhang Y, Jordan JM. Epidemiology of osteoarthritis. RheumDisClin N Am 2008; 34: 515-29.

15. OA-IRK • Pekin OA çalışmasında Çinli kadınlarda radyografik ve semptomatik diz OA prevalansınınFraminghamçalışmasındaki beyaz kadınlara göre

16. Afrikalı siyahlarda kalça OA nadir olarak bildirilir ?. • Oysa NationalHealth and Nutrition Examination Survay(NHANES) ve JohnstonCounty OA kohortunda kalça OA’ sının Amerikalı siyahlarda beyazlar kadar yaygın olduğu bildirilmiştir. • Irk ve etnik farklılıkların bir kısmının asetabulum ve femurun anatomik özellikleriyle ilişkili olduğuna dair kanıtlar da vardır ZhangY, Jordan JM. Epidemiology of osteoarthritis. RheumDisClin N Am 2008; 34: 515-29.

17. OA-YARALANMA VE CERRAHİ • Eklemin ciddi yaralanmaları • Transartiküler kırık • Menisektomigerektiren menisküs yırtıkları • Ön çapraz bağ yaralanmaları Zhang Y, Jordan JM. Epidemiology of osteoarthritis. RheumDisClin N Am 2008; 34: 515-29.

18. OA-DİYET • D vitamini düşük olanlarda OA’ nınprogresif seyretme riskinin ve insidansındaha yüksek olduğuna dair kanıtlar olmakla birlikte, yeni bir çalışmada iki kohortunverilerinde D vitamininin koruyucu etkisi gösterilememiştir.

19. Framingham çalışmasında diyetle düşük C vitamini alımının diz OA progresyon riskini artırdığı, insidansa etkisi olmadığı izlenmiştir. FelsonDT, Niu J, Clancy M, et al.ArthritisRheum 2007;56(1):129-36.

20. OA-TRAVMA • Tekrarlayan travmanın üstteki kartilajın zayıflamasını arttırarak subkondral kemiğin sertleşmesine sebep olduğu ileri sürülmektedir. • Eklem kıkırdağı yırtıcı güçlerin oluşturduğu hasara direncliykentekrarlayıcı darbelere karşı hassastır. • Bu durum havalı matkapla çalışanlarda omuz ve dirsek, baletlerde ayak bileği, boksörlerde MKF eklemler ve basketbolcularda diz OA’inindaha yüksek oranda görülmesini açıklamaktadır • Indiana UniversitySchoolofMedicineIndianapolis. 43, 1990

21. OA-KOMORBİD HASTALIKLAR • OA ile hipertansiyon, hiperürisemive diabetesmellitus (DM) arasında obeziteden bağımsız olarak ilişki tespit edilmiştir. • DM’de eklem beslenmesinin bozulması ve nöropati nedeniyle sekonder OA riski Samanci N, Kaçar C, Sayin M, Tuncer T, Primer DizOsteoartritindeMetabolik, Endokrin ve Sosyokültürel Risk Faktörleri ve Radyolojik Bulgularla İlişkisi Romatizma, Cilt:18, Sayı:2, 2003

22. OSTEOARTRİTİN SINIFLANDIRILMASI • PRİMER (İDİYOPATİK) OA: • Lokalize • Generalize • Nodal • Nonnodal

23. SEKONDER OA: • Obezite (mekanik bozukluk) • Travma • Tekrarlayıcı kullanım • Enfeksiyon, • Kristal depo hastalıkları, • Konjenitalve gelişimsel bozukluklar, • Endokrin ve metabolik bozukluklar • Nörolojik bozukluklar (charcoteklemi) • Eklem hastalıları,

24. Primer (İdiyopatik) OA; • Bilinmeyen bir nedenle başlar. • Hastalığın başlangıcı ile yaşlanma arasında çok güçlü bir ilişki vardır. • Sekonder OA; • Daha az sıklıktadır. SekonderOA’ de hastalığın başlangıç yaşı altta yatan nedenlere göre değişir.

25. SİNOVYAL EKLEMİN YAPISI • Kıkırdak; • Bağ dokusunun özelleşmiş bir şeklidir. • Ana görevi yumuşak dokuyu desteklemektir. • Düzgün yüzeyli ve esnek oluşu, eklem yüzeylerinin darbe emici ve kaygan oluşunu sağlamakta ve kemik hareketini kolaylaştırmaktadır. • Temel hücresi kondrosittir. Sahin N. Osteoartritinpatogenezine ilişkin veriler. ClinicMedicine 2010; 31-39

26. Kondrosit • Kollajen ve diğer matriks moleküllerini sentezler. • Matriks içinde lakunada yerleşir. • Kondrositlerin çevresini kendi sentezlediği matriks sarmaktadır.

27. Matriks iki komponentten oluşmaktadır • Doku sıvı • Yapısal makromoleküller • Kollajenler • Proteoglikanlar • Nonkollajenöz proteinler

28. Kollajenler: • En büyük kısmını tip 2 kollojen oluşturmaktadır. • Tip 2 kollojen • Aminoasitlerin kuvvetli peptid bağ ile bağlanmasından oluşmuş, üçlü alfa helikal yapıda bir proteindir • Taşıyacağı yük aynı kalınlıktaki çelik halattan daha fazladır • Kıkırdağın maruz kaldığı basınç ve gerilmeye karşı dayanıklılık sağlar

29. Proteoglikanlar • Protein filamandan oluşan bir merkez ve buna bağlı bir veya birkaç glikoaminoglikan (GAG) zincirden oluşmaktadır. • GAG zincirleri birbirlerini tekrarlayan disakkarit moleküllerden oluşan polisakkarit zincirlerdir. • Bu GAG’ lar • Keratan sülfat • Dermatan sülfat • Hiyalüronik asit • Kondroitin sülfattır

31. Eklem kıkırdağı 2 ana tip proteoglikana sahiptir. • Büyük ve kümeler yapan proteoglikanmonomerleri (agregan) • Dekorin, biglikan ve fibromodülün gibi küçük proteoglikanlardır.

32. OA’DAKİ PATOLOİK SÜREÇLER • Kıkırdak • Subkondral kemik • Sinovyalmembran, eklem kapsülü, ligamentler, kaslar

33. KIKIRDAK • Kollajen ve proteoglikanların sentez oranı hem artmakta hem azalmaktadır. • Matrikste yıkıcı enzim konsantrasyonları • Bu enzimler interlökin 1 (IL-1) ve tümör nekroz faktör (TNF) etkisiyle kondrositler tarafından salgılanır. • Lizozomalenzim ve nötralmetalloproteinazlarınoranı Kartilaj yavaşça degrade olmaktadır. Sahin N. Osteoartritinpatogenezine ilişkin veriler. ClinicMedicine 2010; 31-39.

34. Normal erişkin kondrositler bölünmez; OA ‘da kondrositlerde aktif hücre bölünmesi • Metabolik hız • Kollojen, proteoglikan • Yeni matriks iyi bir agregasyona sahip olmaz • Yetersiz stabilizasyon

35. Kartilaj kaybı agregan kaybı ile ilişkilidir. Dokuların hidrolik permeabilitelerinde Matriksin sertliği azalır ve mekanik hasarlara daha az dayanıklı hale gelir.

36. SİTOKİNLER • NİTRİK OKSİT (NO) • Kondrositler kimyasal ve mekanik streslere cevap olarak ilk NO salgılarlar. • NO, IL-1 yapımını uyarır.

37. IL-1 • Mononükleer hücreler tarafından sentezlenir. • Kondrositler IL-1 reseptörüne sahiptirler. • OA ‘da kartilaj bozulmasının ilerlemesinde sürücüdür. • Tip 2 kollajen salınımını • Tip 1 kollajen salınımını • OA ‘da IL-1 reseptörüne afinite

38. MATRİKS METALLOPROTEİNAZ (MMPs) • MMPs aktivasyonu, matriksmetalloproteinazın doku inhibitörü (TIMPs) tarafından kontrol edilir. • Normal dokular MMP ile TIMPsarasında doğal bir denge vardır. OA’ da bu denge kurulamaz.

39. Kondrosit yüzeyine lokalize olan MMPskollajenaz ve gelatinaz tarafından aktive olmaktadır. • Kollojenazınhastalık progresyonunda ve yüzey harabiyetinde ana faktör olduğu ileri sürülmektedir.

40. IGF-1 • Büyüme faktörüdür ve kartilajın iyileşmesi • Proteoglikan sentezini • Proteoglikan yıkımını • Kondrositlerdeki IL-1 reseptörlerini

41. OBEZİTE YAŞLANMA ANATOMİK DEĞİŞİKLİK GENETİK VE METABOLİK DEĞİŞİKLİK-LER STRES ANORMAL KARTİLAJ YAPISI MİKROFRAKTÜR İNFLAMASYON EKLEM STABİLİZASYO-NUNUN BOZULMASI İMMUN SİSTEM AKTİVİTESİ TRAVMA KARTİLAJ YAPISI BOZULUR KARTİLAJ HARABİYETİ

44. Erken evre OA; • Kartilaj incelmez ama su bileşenleri artmıştır. • Kollajende ağlar oluşur. • Kondrostlerin onarım desteğiyle proteoglikan sentezi ve total konsantrasyonu artar. • OA ilerledikçe • Eklem yüzeyi incelir. • Proteoglikan konsantrasyonu azalır. • Kartilajda yumuşama meydana gelir. • Yüzeyin bütünlüğü bozulup vertikal yarıklar gelişir (fibrilasyon).

45. SUBKONDRAL KEMİK • Normal kartilajavasküler-anöral • OA da kapiller, kemikten kalsifiyezon içine penetre olmaktadır. • Böylece hormon ve parakrin faktörler kartilaja ulaşarak kartilajda yeni modellenmeye yol açmaktadır.

46. Damar penetrasyonukartilajda zayıf bir yapı oluşmasına ve kartilaj içinde mikrofraktürlerin uzanımına neden olmaktadır. • Mikrofraktürlerin arasından gelen sinovyal sıvıyla fibrokist büyümesi ve sonra kartilajdametaplazi gelişimi görülmektedir

47. Subkondroltrabeküldemikrofraktürlerde oluşan bu kemik kistleri, lokalize osteonekrozu yansıtmakta ve bu kistler kartilajı kaplayan osseos desteği zayıflatmaktadır.

48. Kartilaj kaybından sonra basınca maruz kalan subkondrol kemikte skleroz meydana gelmekte ve bu yapı ülsere kartilaj zemini içinde parlak fildişi (eburnasyon) görünümü almaktadır.

49. Kemik ve kartilajın eklem marjininde büyümesi osteofitlere yol açmaktadır. • Osteofit gelişimi için 2 teori vardır • Dejenere kartilajın bazal tabakalarına kan damarlarının penetre olması • Eklem kenarına yakın subkondraltrabeküllerin stres fraktürlerinin anormal iyileşmesi sonucu • Ostofit gelişimi hareketlerde kısıtlılığa yol açabilmektedir.

50. SİNOVYAL MEMBRAN, EKLEM KAPSÜLÜ, LİGAMENTLER, KASLAR • Kartilaj ve nekrotik kemikten kopan parçalar sinovyalmembran içine giderek burada inflamatuar hücre infiltrasyonu • Eklem boşluğuna düşen parçacıklar inflamatuarbir siklusunbaşlamasına, sinoviyanın ve sitokinlerinaktivasyonuna neden olur.