Le système lymphatique

1. Le système lymphatique Dr Jean EL CHEIKH Unité de Transplantation et Thérapie Cellulaire Département d'Hématologie Institut Paoli-Calmettes

2. Vous connaissez certainement le système sanguin. Plus rares sont les personnes qui savent à quoi ressemble le système lymphatique et qui en connaissent le fonctionnement. Le système lymphatique est constitué de vaisseaux et de tissus lymphoïdes (ganglions et autres organes). Les vaisseaux lymphatiques sont des canaux remplis d’un liquide incolore (la lymphe) en provenance des tissus. La lymphe transporte les déchets produits par l'organisme. On trouve également des globules blancs dans la lymphe. Par l'intermédiaire de canaux de diamètre de plus en plus important, ce liquide tissulaire rejoint finalement la circulation sanguine. Avant que la lymphe ne parvienne dans le sang, elle traverse au moins un ganglion lymphatique.

4. Les ganglions lymphatiques sont les stations d’épuration du système lymphatique: ils rendent inoffensifs les agents pathogènes, notamment les bactéries et les virus. En outre, ils filtrent les déchets présents dans la lymphe. Les ganglions lymphatiques se trouvent en divers endroits du corps: par exemple dans le cou (A), au niveau des aisselles (B), le long de la trachée (C), à proximité des poumons (D), près de l'intestin et derrière la cavité abdominale (E), dans la région du bassin (F) et au niveau de l’aine (G).

5. Outre les ganglions lymphatiques, du tissu lymphoïde est également présent dans d’autres organes, notamment au niveau de l'arrière-gorge (pharynx), des voies respiratoires, de la rate, de la paroi intestinale et de la moelle osseuse. Dans le tissu lymphoïde, on trouve un certain type de globules blancs, appelés lymphocytes. Les lymphocytes sont produits dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate (1). Ils circulent dans la lymphe et dans le sang. Ils jouent un rôle important dans la lutte contre les microbes et dans la production de substances de défense.

6. La maladie de Hodgkin

7. DEFINITION La maladie de Hodgkin est une forme de cancer du système lymphatique. Elle est anatomo-pathologique : Lymphome malin qui se distingue des autres lymphomes appelés non-hodgkiniens (LNH) par la présence de grandes cellules à noyau polylobés et multinucléolés (les cellules de Sternberg ou cellules de Reed-Sternberg) ou des ses variantes cytologiques. Le terme anglais est Hodgkin's disease ou Hodgkin's lymphoma

8. HISTORIQUE Description clinique en 1832 par Thomas Hodgkin qui l'a reconnu comme étant une atteinte primitivement ganglionnaire par opposition aux atteintes ganglionnaires secondaires aux infections ou aux cancers. Les descriptions anatomo-pathologiques datent de 40 ans plus tard (Langhans puis Sternberg et Reed). La maladie de Hodgkin est actuellement incluse dans la classification des syndromes lymphoprolifératifs (cf. tableau I du chapitre "Lymphomes non hodgkiniens"). Ceci explique la tendance actuelle à l'appeler lymphome de Hodgkin.

9. EPIDEMIOLOGIE Incidence - Aux USA : 41000 nouveaux cas de LNH par an, 7400 nouveaux cas de MH par an - Environ 3 nouveaux cas de MH par an pour 100 000 habitants. - Larges variations géographiques (0,5 à 4 pour 100 000) - Diminution progressive de l'incidence (- 12 % aux USA entre 1973 et 1991) - Prédominance masculine (ratio de 1,4 : 1) - Quelques cas familiaux

10. Distribution bimodale en fonction de l'âge - Age médian : 27 ans - Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 à 35 ans) - Pic pour sujets plus âgés (> 50 ans) - Cette distribution bimodale tend à s'estomper progressivement

11. Facteurs de risque associés Facteur infectieux - EBV (Virus d'Epstein-Barr) : Des antécédents de mononucléose infectieuse augmentent le risque d'apparition de 2 à 13 fois. Le génome d'EBV est retrouvé dans 20 à 80 % des cellules de Sternberg avec une fréquence maximale pour les sujets jeunes, les sous-types à cellularité mixte et les cas familiaux. La relation de cause à effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile à affirmer formellement. - HHV-6 (Human Herpesvirus-6) : Ce virus a été isolé initialement chez des patients immunodéprimés ou atteints de syndrome lymphoprolifératif. Il est par ailleurs responsable de l'exanthème subit. La relation de cause à effet est incertaine. - VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) : Le risque de MH est majoré de 5 à 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH. Au cours du sida, l'incidence des LNH est supérieure à celle des MH

12. Facteurs environnementaux Quelques hypothèses mais aucun argument formel Prédisposition génétique Les facteurs génétiques existent certainement mais sont insuffisants isolément : - Existence de cas familiaux (environ 1 % des cas ) - Risque nettement augmenté mais néanmoins très inconstant (< 5 %) pour les jumeaux homozygotes

13. ASPECTS ANATOMO-PATHOLOGIQUES La MH se caractérise par la prolifération de cellules d'origine lymphoïde évoluant vers des cellules géantes polyploïdes exprimant un phénotype de cellules activées. Ces cellules tumorales (dont l'aspect typique est la cellule de Reed-Sternberg), souvent peu nombreuses, déclenchent des réactions tissulaires et cellulaires. Les variantes de ces réactions immunitaires et inflammatoires permettent de définir plusieurs types histologiques (classification de l'OMS, voir tableau I du chapitre "Lymphomes non hodgkinien") : - Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire : Les cellules tumorales sont peu nombreuses au sein d'une population cellulaire réactionnelle abondante. Historiquement appelé paragranulome nodulaire (de Popema et Lennert), cette entité est en fait un lymphome B. Cette entité est rare (< 20 % des MH). L'atteinte est en général localisée et de petit volume.

14. Lymphome de Hodgkin classique divisé en quatre variantes: · lymphome de Hodgkin classique à sclérose nodulaire : associe une structure nodulaire, de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se rétractant à la fixation) · lymphome de Hodgkin classique à cellularité mixte : les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantité de lymphocytes diminue alors qu'augmentent les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques · lymphome de Hodgkin classique à déplétion lymphocytaire : les cellules tumorales sont nombreuses, la fibrose est d'intensité variable · lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes : les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

15. Immunohistochimie Les cellules tumorales expriment les marqueurs d'activation dont : - CD 30 (Ki-1) qui appartient à la superfamille des récepteurs au tumor necrosis factor (TNF) - CD 25 (récepteur à l'IL-2) - CD 71 (récepteur à la transferrine) - HLA-DR - CD 15 (Leu-M1) exprimé de façon inconstante sur les cellules de Sternberg mais aussi retrouvé sur de nombreuses cellules normales dont les polynucléaires. Quelquefois les cellules tumorales expriment des marqueurs B (CD 20 positif dans environ 30 % des cas). L'antigène leucocytaire commun (CD 45) est absent ce qui est inattendu. Cytogénétique Bien que de multiples anomalies du caryotype des cellules tumorales aient été observées aucune ne semble vraiment spécifique.

16. ASPECTS CLINIQUES Histoire naturelle L'atteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disséminer éventuellement par voie hématogène à des organes non lymphoïdes. Par ordre de fréquence, l'atteinte anatomique primitive est d'abord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire. A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux, l'extension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles ; à partir des territoires sous-diaphragmatiques, elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le médiastin. A partir d'un creux axillaire l'extension se fait vers le creux sus-claviculaire homolatéral. Les lésions viscérales peuvent résulter d'une dissémination hématogène mais aussi d'une extension par contiguïté à partir d'une zone ganglionnaire. Selon le mécanisme d'extension viscérale, le pronostic en est fondamentalement différent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si l'atteinte résulte d'un envahissement de contiguïté).

17. Mode de découverte L'un des aspects les plus fréquents est la découverte d'une adénopathie chez un adulte jeune lors d'un examen médical systématique ou par le patient lui-même. La localisation ganglionnaire la plus fréquente est alors cervicale ou sus-claviculaire, moins souvent axillaire et rarement inguinale. La découverte d'une masse médiastinale antérieure sur un thorax de routine n'est pas inhabituelle. Le deuxième mode de révélation fréquent est l'apparition de symptômes dont aucun n'est spécifique mais dont la persistance ou leur association doit faire évoquer cette hypothèse diagnostique : - asthénie - fièvre surtout vespérale, quelquefois entrecoupée de quelques jours d'apyrexie - hypersudation nocturne - perte de poids (> 10 % du poids dans les 6 derniers mois) - prurit qui peut précéder les autres signes de plusieurs semaines

18. signes en rapport avec une masse médiastinale • (douleurs, dyspnée, syndrome cave supérieur) • - douleurs dans les sites occupés par les adénopathies en particulier à la phase de début de la maladie ; le déclenchement de ces douleurs par l'ingestion d'alcool est une particularité rare mais utile à connaître La présence de l'un au moins de ces symptômes que sont la fièvre, l'hypersudation et l'amaigrissement définit la notion de signes cliniques d'évolutivité (signes généraux).

19. INFILTRATION LEUCEMIQUE LYMPHOADENOPATHIE Leucemie- sous type a cellule T: radiographie du thorax

20. Examen clinique L'examen clinique mettra en évidence les localisations de la maladie. Les ganglions lymphatiques restent le site privilégié de l'atteinte. Les adénopathies sont plutôt fermes et peuvent être volumineuses, devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales. Les principales aires concernées sont le cou, les creux axillaires, le médiastin antérieur et la région lombo-aortique. La rate est souvent envahie (environ 40 % des cas). L'atteinte médiastinale peut mener à un syndrome cave supérieur. L'extension peut se faire vers la plèvre, le péricarde, le poumon et la paroi thoracique. Rate, poumon, moelle osseuse, foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus fréquemment envahis.

21. BILAN PARACLINIQUE Biologie - Hémogramme : souvent normal, mais sont possibles hyperleucocytose, anémie, hyperplaquettose, éosinophilie, lymphopénie. Les cytopénies sont rares et sont le plus souvent consécutives à un envahissement médullaire sévère ou plus rarement à des atteintes auto-immunes. - Bilan biologique standard incluant un bilan hépatique et rénal ainsi que le dosage de l'albumine (dont la baisse semble être un facteur pronostic défavorable) tests hépatiques et - Recherche d'un éventuel syndrome inflammatoire (VS augmentée, hyperleucocytose, hyperplaquettose, CRP, hyperfibrinogénémie, hyper, alpha2globulinémie, baisse du fer sérique) - Dosage des LDH dont l'augmentation, plus rare que dans les LNH, est le témoin d'une grande évolutivité. - Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte hépatique - Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) à rechercher par biopsie systématique et non pas par simple médullogramme - Sérologie HIV

22. Imagerie - L'exploration du thorax et de l'abdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la présentation clinique initiale. - L'échographie abdominale peut être utile notamment pour un suivi rapproché ou en cas de lésions nodulaires hépatiques. Sa sensibilité est cependant inférieure à celle du scanner pour les adénopathies abdominales et l'échographie ne dispense donc pas du scanner. - L'échographie cervicale est une méthode simple et fiable pour la mesure et le précis des adénopathies à l'étage cervical. Le scanner cervical est également un bon examen pour bien apprécier l'atteinte ganglionnaire cervicale. Un examen ORL spécialisé s'impose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales. - La lymphographie bi-pédieuse n'est plus utilisée : examen long, invasif et guère plus informatif que le scanner.

23. - L'intérêt de l'IRM dans la détection de localisations médullaires est controversé :sensibilité de 100 % comparativement à la biopsie mais spécificité insuffisante responsable de faux positifs. - La scintigraphie au gallium ne présente guère d'intérêt dans le cadre du bilan initial mais peut être utile dans le bilan de réévaluation pour distinguer masse médiastinale résiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium. - La tomographie d'émission de positrons (PET scan) après administration de fluorodéoxyglucose marqué au 18F, traceur indiquant une augmentation non spécifique du métabolisme cellulaire, semble être un examen de grande valeur. Sa place se situe idéalement dans le bilan initial et dans le bilan de réévaluation.

24. Autres investigations Elles découlent du tableau clinique : - Scintigraphie osseuse si point d'appel clinique - Biopsie hépatique si point d'appel clinique ou biologique - Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareté de telles localisations)

25. CLASSIFICATION L'extension est classée en 4 stades selon la classification d'Ann Arbor : - Stade I : atteinte d'une seule région ganglionnaire ou d'une seule structure lymphocytaire (rate, thymus, anneau de Waldeyer) - Stade II : atteinte de 2 ou plusieurs régions ganglionnaires situés du même côté du diaphragme. Le médiastin supérieur, moyen et inférieur est considéré comme une seule région mais les hiles pulmonaires sont considérés indépendamment du médiastin. - Stade III : atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et d'autre du diaphragme. Ce stade est subdivisé en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limitée à la rate, aux ganglions du hile splénique, coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des régions lombo-aortiques, iliaques ou mésentériques s'associant ou non à l'envahissement des structures du stade III1). - Stade IV : Atteinte d'un viscère (non contiguë à une atteinte ganglionnaire, voir la définition du "E") ou de plusieurs viscères

26. Eléments complémentaires de la classification · A : absence de signes cliniques d'évolutivité (fièvre, hypersudation ou amaigrissement) · B : présence de signes cliniques d'évolutivité · E : envahissement d'un seul viscère par contiguïté à une atteinte ganglionnaire · X : volumineuse masse tumorale définie par : - une masse ganglionnaire supérieure à 10 cm - ou une masse médiastinale de diamètre égal ou supérieur au tiers du diamètre transverse thoracique au niveau du disque intervertébral D5-D6 sur un cliché thoracique debout. Remarque : la classification a été adaptée aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre "Lymphomes non hodgkiniens")

27. Selon une base de données internationale portant sur 14 000 patients, la répartition est la suivante : - Stade I : 21 % - Stade II : 43 %, - Stade III : 23 % - Stade IV : 13 %. Les symptômes B sont plus fréquents dans les stades avancés : 8 % dans les stades I, 23 % dans les stades II, 37 % dans les stades III, 68 % dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford).

28. PRONOSTIC Survie à 10 ans tous stades confondus (série de Stanford) : - 69 % pour les patients traités entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 %) - 84 % pour les patients traités entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 %) - 92 % pour les patients traités entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 %)

29. Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont : - Stade avancé de la maladie - Présence de signes généraux - Gros volume tumoral - Nombre élevé de viscères atteints dans les stades IV - Atteinte de la moelle osseuse - Age (supérieur à 40, 45 ou 50 ans selon les études) - Sexe masculin - Atteinte inguinale - LDH élevées - Anémie Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie.

30. LES MOYENS THERAPEUTIQUES La radiothérapie Historiquement la radiothérapie a été utilisée dès 1902 mais les rechutes étaient nombreuses dans les territoires irradiés et adjacents. Les progrès sont venus de la mise en oeuvre d'irradiations segmentaires traitants en même temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme. En sus-diaphragmatique, l'irradiation en mantelet inclut dans sa forme complète les deux régions cervico-sus-claviculaires, les deux régions axillaires, le médiastin et les hiles pulmonaires. Le mantelet peut être modulé : extension à l'anneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH), suppression du médiastin, inclusion d'un volume pulmonaire adjacent en cas d'envahissement du poumon par contiguïté, protection partielle du médiastin inférieur (cœur et péricarde), ... En sous-diaphragmatique, l'irradiation dite en Y renversé vise la région lombaire, les chaînes iliaques et inguinales. Il est habituel d'y associer une barre splénique concernant la rate et le hile splénique. L'irradiation peut être limitée à la barre verticale du Y et à la loge splénique, épargnant ainsi les ovaires et la moelle hématopoïétique du bassin.

31. La polychimiothérapie Le protocole MOPP associant mechloréthamine (Caryolysine), Oncovin, procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964. Administré de façon cyclique sur 6 mois, il a permis des taux de rémissions complète de 80 %. La toxicité importante (hématotoxicité, intolérance digestive, stérilité et risque leucémogène) a fait rechercher des alternatives : COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan), ABVD (Adriamycine, bléomycine, Velbé, Déticène), alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPP/ABV. Les résultats obtenus avec l'ABVD sont égaux ou supérieurs à ceux du MOPP avec une moindre toxicité à long terme. De fait les standards actuels sont l'ABVD, l'alternance MOPPABVD ou l'hybride MOPP/ABV. Le MOPP exclusif est déconseillé. Des protocoles plus intenses, allant jusqu'à des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse, ont été proposés pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes.

32. La splénectomie Longtemps proposée de façon quasi-systématique (excepté pour les stades IV d'emblée) dans un but essentiellement d'évaluation de la maladie à l'étage abdominal, elle n'a plus de raison d'être. Le scanner permet d'assurer une évaluation fiable des localisations sous diaphragmatiques.

33. LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES Stade I et II Formes favorables L'irradiation en mantelet seul est insuffisante (en l'absence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la négativité à l'étage abdominale). Par contre, les essais ont montré une équivalence d'efficacité entre irradiation lymphoïde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et l'association radio-chimiothérapie. L'analyse des complications à long terme fera préférer l'association d'un nombre limité de cycles de chimiothérapie (3 cycles) et d'une irradiation limitée en volume (territoires initiaux envahis) et en dose. Formes défavorables (atteinte sous diaphragmatique, signes généraux, grosse masse tumorale) L'association chimiothérapie (3 à 6 cycles) plus radiothérapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandée.

34. Stade III A L'association chimiothérapie (3 à 6 cycles) plus radiothérapie sus et sous-diaphragmatique doit être préférée. Stade III B et IV La chimiothérapie (6 à 8 cures) est l'élément dominant mais la radiothérapie garde une place pour la prévention des rechutes ganglionnaires en particulier si la rémission a été longue à obtenir sous chimiothérapie (plus de 3 cycles) ou s'il s'agissait de grosses masses tumorales. Chez l'enfant La tendance est de limiter la radiothérapie (en indication, en champ et en dose) compte tenu de ses répercussions sur la croissance notamment.

35. Evaluation de la réponse au traitement L'obtention d'une rémission complète est l'objectif thérapeutique. La réponse au traitement sera évaluée sur les données cliniques (disparition des signes généraux et des adénopathies) et d'imagerie. En cas d'atteinte initiale très volumineuse médiastinale ou abdominale, la persistance d'une anomalie tomodensitométrique pose le problème de la nature évolutive ou fibreuse de la lésion résiduelle. La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider à faire la distinction. En cas de doute persistant, la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct s'impose pour affirmer la rémission complète ou non. Après arrêt thérapeutique la surveillance ultérieure se fera tous les 2 à 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 à 6 mois pendant 5 ans, puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles.

36. Complications du traitement Aux effets classiques immédiat de la chimiothérapie et de la radiothérapie s'ajoutent des complications tardives - Infections : il persiste une lymphopénie durant plusieurs années (en particulier après irradiation des aires ganglionnaires) associée à une baisse des fonctions des lymphocytes restant. Une éventuelle splénectomie (ou l'irradiation splénique) est également un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systématique avant l'intervention). - Insuffisance thyroïdienne : d'installation progressive, elle est extrêmement fréquente après irradiation cervicale (incidence cumulée de 50 % à 20 ans dans la série de Stanford). Sa recherche doit être systématique par un dosage de la TSH, une à deux fois par an.

37. Complications cardio-vasculaires tardives : · péricardite post-radique · insuffisance coronarienne pouvant aller jusqu'à un infarctus du myocarde (incidence cumulée d'IDM de 5 % à 15 ans) après radiothérapie médiastinale (action favorisante de l'athérosclérose par la radiothérapie) · myocardiopathie toxique à l'adriamycine rare dans la MH car les doses cumulées restent habituellement modérées.

38. Cancers secondaires : le taux d'incidence cumulée de leucémies et myélodysplasies secondaires peut atteindre 10 % à 10 ans dans certaines séries. Il est plus élevé pour les patients traités par chimiothérapie seule ou par association chimiothérapie + radiothérapie que pour les patients traités par radiothérapie seule. Le risque est dépendant des doses de chimiothérapie administrées et des agents utilisés. Des lymphomes non hodgkiniens et d'autres cancers secondaires (pour lesquels la radiothérapie est certainement en cause : sein, thyroïde, os, mélanome, poumon, ...) ont été observés avec une fréquence accrue.

39. Troubles de la croissance : consécutifs à une radiothérapie dans le jeune âge, ils peuvent être responsables de séquelles importantes (cyphose, thorax étroit, ...) - Stérilité :les conséquences sur la fonction reproductrice dépendent de l'âge, du sexe, de l'état pubertaire, des cytostatiques et des doses utilisés. Plus de quatre cycles de MOPP administrés avant la puberté entraînent de façon constante une stérilité chez le garçon. Le risque lié à la chimio est moindre chez la femme. La radiothérapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme. Une congélation de sperme doit être proposé aux adolescents et adultes jeunes. Le rôle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controversé. - fibrose pulmonaire :secondaire à la radiothérapie elle reste limité au champ d'irradiation. Elle apparaît 1 à 6 mois après la radiothérapie et peut être symptomatique (fièvre, toux, dyspnée).

40. LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

41. DEFINITION Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) représentent un groupe hétérogène de proliférations malignes du système lymphoïde dont le point de départ est extramédullaire. Cette hétérogénéité se traduit par des présentations cliniques, anatomopathologiques, immunologiques et cytogénétiques variées et, de ce fait, par un pronostic très différent d'une forme à l'autre. Le terme anglais est "non-Hodgkin's lymphoma". Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifératifs au même titre que la leucémie lymphocytaire chronique, la leucémie lymphoblastique aiguë, le myélome multiple et la maladie de Hodgkin (pour complément d'information voir le tableau I).

42. EPIDEMIOLOGIE Incidence - augmente de façon régulière avec l'âge - est plus fréquente chez l'homme que chez la femme (sexe ratio d'environ 2:1) - chez l'enfant les LNH représentent 10 % de l'ensemble des cancers et se situent ainsi en 3ème place derrière les leucémies aiguës et les tumeurs cérébrales. - les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez l'enfant et l'adulte jeune. - en France, le nombre de nouveaux cas de LNH est estimé entre 3000 et 8000 par an. - l'augmentation de l'incidence constatée depuis quelques années n'est expliquée que partiellement par l'association de certains lymphomes à des états d'immunosuppression sévères (SIDA et transplantation d'organe).

43. Facteurs de risque associés • Facteurs infectieux • Virus d'Epstein-Barr (EBV) : Le virus est retrouvé dans 95 % des lymphomes de Burkitt endémiques africains et dans 15 % des formes non endémiques. Il est également associé aux LNH des immunodéprimés (présence dans 50 à 70 % des lymphomes après transplantation d'organe ou au cours du SIDA). Les LNH liés à l'EBV sont le plus souvent des lymphomes B. Il peut être détecté dans le tissu tumoral par immunomarquage par l'anticorps anti LMP-1 (antigène de latence membranaire de l'EBV) ou l'anticorps anti-EBNA-2 (antigène nucléaire de l'EBV). • - HTLV-1 (Human T lymphoma/leukemia virus) : Le HTLV-1 est associé à la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T survenant avec prédilection dans le sudouest du Japon, aux Caraïbes, en Afrique noire et en Amérique Centrale. Un à 5 % des sujets séropositifs pour le HLTV-1 développent une leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T • - VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : L'incidence des LNH est augmentée chez les sujets VIH +. Le déficit de l'immunité à médiation cellulaire réduit les capacités d'immunosurveillance des cellules infectées par l'EBV ce qui favorise l'apparition de lymphoproliférations.

44. - Hépatite C : Les hépatites chroniques à virus C peuvent se compliquer de cryoglobulinémie et de lymphomes B de faible malignité. Une association avec des lymphomes primitifs du foie a également été suggérée. - HHV-6 (Human Herpes Virus 6) : Le HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé chez des patients porteurs de lymphoproliférations variées mais la relation de cause à effet reste incertaine. - HHV-8 (Human Herpes Virus 8) : Certains lymphomes de présentation clinique très particulière (atteintes des séreuses) ont été associés au HHV-8, le plus souvent au cours du SIDA. Il s'agit probablement d'une co-infection avec l'EBV et le mécanisme reste inconnu. Le HHV-8, encore appelé KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est également associé au sarcome de Kaposi. - Helicobacter pylori : Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant établi au même titre qu'avec la maladie ulcéreuse. La bactérie est détectée dans 90 % des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires. En l'absence d'envahissement ganglionnaire, l'antibiothérapie plus oméprazole (inhibiteur de pompe à proton) peut faire régresser le lymphome.

45. Facteurs immunologiques Les déficits immunitaires congénitaux ou acquis s'accompagnent d'une incidence accrue de lymphomes : - Déficits congénitaux : ataxie-télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich. - Déficits acquis · SIDA : incidence des lymphomes estimée à 5 à 10 % des cas de SIDA. Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie. Les lymphomes du SIDA sont caractérisés par leur phénotype B, leur agressivité clinique (les types histologiques les plus fréquents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus à grandes cellules), leurs localisations extra-ganglionnaires (grande fréquence des lymphomes primitifs du cerveau, atteintes digestives et médullaires). L'apparition d'un lymphome chez un sujet séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA. · Transplantations d'organe : incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utilisés des protocoles d'immunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires.

46. - Maladies dysimmunitaires Certaines s'accompagnent d'une incidence plus élevée de LNH : · Syndrome de Gougerot-Sjögren : incidence 40 fois > à la normale (lymphome à cellules B). · Thyroïdite de Hashimoto : principal terrain de survenue des lymphomes thyroïdiens. · Polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, sarcoïdose et maladie coeliaque sont également associés à un risque accru de LNH. Toxiques de l'environnement Des toxiques de l'environnement ont été accusés de favoriser le développement de LNH : benzène, solvants organiques, dioxine, herbicides contenant des acides phénoxyacétiques. Le relation de cause à effet est cependant difficile à affirmer de façon formelle.

47. ANATOMIE PATHOLOGIQUE Histologie La classification actuelle des hémopathies lymphoïdes appelée WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santé) a été proposée en 1994 et complétée en 1997 (Tableau I). Cette classification est très complexe mais discrimine bien les différentes entités. Elle sépare totalement les syndromes lymphoprolifératifs selon leur phénotype immunologique B ou T et inclut l'ensemble des syndromes lymphoprolifératifs dont plusieurs n'étaient pas pris en compte dans les classifications précédentes (leucémies de la lignée lymphocytaire, leucémie à tricholeucocytes, myélome, maladie de Hodgkin). Elle a également le mérite d'individualiser clairement certaines entités fréquentes mais non prises en compte antérieurement [exemple : lymphome du manteau, lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)]. Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur l'immunophénotypage, la cytogénétique et la biologie moléculaire.