Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ?

1. Alzheimerova nemoc = diabetes mellitus 3. typu ? L. Stárka Endokrinologický ústav, Praha

2. Alzheimerova nemoc • neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno ukládáním beta-amyloidních peptidů s neurofibrilárními uzlíky (tangles) v postiženém mozku • spojena se zánětlivými složkami zprostředkovanými mikroglií, s poruchou lipidové homeostázy a regionálními deficity glukózového metabolismu v mozku

3. Alzheimerova nemoc • Amyloid vzniká z amyloidového prekurzorového proteinu, jehož jedna frakce je za normálních okolností štěpena na krátké solubilní fragmenty, které mají v CNS svou vlastní, především neuroprotektivní roli • U Alzheimerovy nemoci se prekurzorový protein štěpí na delší fragmenty, které koagulují a polymerují za tvorby b-amyloidu • V okolí amyloidu pak dochází k neuronální smrti a projevům sterilního zánětu.

4. Alzheimerova nemoc • Vedle těchto extracelulárních změn dochází u Alzheimerovy nemoci také ke změnám intracelulárním, zejména na úrovni tau-proteinu • Tau-protein je v tomto stavu abnormálně fosforylován a je základem neurofibrilárních uzlíků (tangles) • Neurony obsahující tangles zanikají apoptózou.

5. Patogeneze změn při AD

6. Alzheimerova nemoc • Další mechanismy • Estrogeny • Angiotensin • Hliník • ROS - reaktivní kyslíkové substance • Hypoglykémie • Inzulín • Mitochondriální dysfunkce • Sfingolipidy • Omega-3-mastné kyseliny • D-vitamin

7. Další typické biochemické změny v mozku u AD • Porucha cholinergního systému nezbytného pro fungování paměti s následným nedostatkem neurotransmiterů (acetylcholinu) • Poruchy imunity a rozvoj degenerativních změn typických pro stárnutí imunitního systému (imunosenescence) • Nepříznivé změny ve skladbě cytokinů a dalších mediátorů imunitní odpovědi • Poruchy glykoregulace (porucha citlivosti na insulin, zvýšená tvorba glukokortikoidů, zvýšená glykosylace koncových proteinů) • Snížení tvorby růstových faktorů • Nadměrná tvorba ROS • Nadměrný vstup Ca2+ do buněk vedoucí až k intoxikaci

8. Alzheimerova nemoc a diabetes mellitus • Diabetici mají 1.5 až 4 násobné riziko Alzheimerovy choroby nebo vaskulární demence

9. Inzulín v mozku • inzulín přestupuje hematoencefalickou bariéru do cerebrospinální tekutiny • v centrální nervové soustavě jsou bohatě zastoupeny receptory pro inzulín

10. Inzulín v mozku • Inzulín a inzulínu podobný růstový faktor I (IGF-I) jsou důležitými neurotropními působky • podporují růst, přežívání a diferenciaci neuronů i za nepřítomnosti jiných růstových faktorů • vyvolávají růst a migraci neuritů • stimulují proteosyntézu a expresi cytoskeletálních proteinů v neuritech • vyvolávají formaci nově vznikajících synapsí • IGF-I také řídí přežívání oligodendrocytů, jejich vývoj a myelinizaci

11. Glukózový metabolismus a AD • souvislost glukózového metabolismu a Alzheimerovy nemoci se předpokládala již dříve, ale mechanismus dlouho neznám • Práce de la Monteové a spol.

12. De la Monteová se spolupracovníky • v mozku pacientů zemřelých na Alzheimerovu nemoc našla snížený obsah inzulínu, IGF-I a dalších součástí tohoto systému jako je tau-mRNA, mRNA substrátu inzulínového receptoru a fosfatidyliniositol-3 kinázy, • zatímco aktivita glykogen kinázy-3b a mRNA prekurzorového proteinu pro amyloid byly zvýšené • v mozku výrazně byla snížena exprese genů kódujících inzulín, IGF-I a IGF-II a také receptory pro inzulín a IGF-I a zhoršení přenosu signálů těchto působků v mozku (Steen et al. 2005) • tyto odchylky jsou spojeny s poruchou energetického metabolismu a acetylcholinové homeostázy a jsou tím větší, čím závažnější je demence

13. Pokusy na zvířatech • jimž byl intracerebrálně podán streptozocin • vedly k specifické depleci mozkového, ale nikoli pankreatického inzulínu • ke vniku inzulínové rezistence • za současného vzniku neurodegenerativních změn s mnoha společnými znaky s Alzheimerovou chorobou • neurodegeneraci a poruchám učení a paměti vyvolanými intracelebrálním streptozocinem bylo možno zabránit včasným podáním agonistů PPAR • agonisté PPAR zvýší vazbu inzulínu na receptor, sníží oxidativní stres a fosforylaci tau-proteinu a zvýší expresi cholinacetyltransferázy

14. DM 3 • podobnost, ale nikoli totožnost sledovaných dějů v průběhu Alzheimerovy nemoci s diabetes mellitus 1 i 2 typu navrhli autoři používat pro Alzheimerovu neurodegeneraci s inzulínovou rezistencí termín • diabetes 3. typu • Alzheimerova nemoc = forma diabetu specifická pro mozek

15. DM 3 ??? • Označení diabetes 3. typu pro Alzheimerovu nemoc není sice přijímáno obecně (Cole , Grens 2007), o změnách inzulínového signálu při tomto onemocnění není však pochyb • Otázkou je však, zda inzulínový deficit je skutečně oním patogentickým faktorem pro zvýšenou tvorbu a snížené odbourávání amyloidních plaků

16. Účinky hyperinzulinémie v mozku • o nadbytečném inzulínu v mozku se soudí, že kompetuje v degradaci amyloidních plaků a tím zvyšuje jejich hromadění při Alzheimerově nemoci • u lidí nadbytečný inzulín synchronně zvyšuje amyloid b a parametry zánětu a tento efekt je ještě zhoršován věkem a obezitou

17. Podobnost s DM • příspěvek nedostatečného inzulínového signálu a současně vyšší koncentrace inzulínu k rozvoji neurodegenerativních pochodů se však vlastně doplňují • podobně jako u diabetu 2. typu lokální rezistence na inzulínový signál by se mohla i v mozku spojovat s vyšší koncentrací inzulínu

18. Inzulín a acetylcholinesteráza • Inzulínová signalizace je také úzce spřažena s expresí cholinacetyltransferázy (ChAT) důležité pro kognitivní funkce • exprese ChAT se zvyšuje stimulací inzulínem nebo IGF-I • ChAT je exprimována v kortikálních neuronech bohatých na inzulínové a IGF-I receptory a tato společná lokalizace je snížena u Alzheimerovy degenerace • proto oslabení inzulínové signalizace vede i k snížení exprese cholinacetyltransferázy

19. Inzulínová rezistence a AN • Dosud dostupné epidemiologické údaje neumožňují rozhodnout, zda diabetes mellitus 2. typu predisponuje vznikem neurodegenerací Alzheimerova typu • podle epidemiologických studií diabetes je risikovým faktorem pro všechny typy demence, včetně vaskulární demence, ale role metabolického syndromu pro riziko Alzheimerovy choroby je dosud předmětem diskuze • Pro další strategii výzkumu vztahu neurodegenerace a inzulínového signálu bude důležité rozhodnout, zda zde hraje roli periferní inzulínová rezistence nebo zda se jedná o lokalizovanou mozkovou rezistenci nebo o oba pochody současně

20. Léčba Alzheimerovy nemoci • Pro léčbu Alzheimerovy nemoci vedle již 20 let užívané terapie inhibitory cholinesterázy se objevuje řada postupů dovedených již do fáze klinického zkoušení • pasivní i aktivní vakcíny • humanizované protilátky • látky omezující fosforylaci tau-proteinu (inhibitory GSK3) • látky omezující agregaci amyloidu a pod. • Po poznání úlohy inzulínové rezistence mozkových tkání při rozvoji některých typů neurodegenerace přichází tedy v úvahu i řada postupů osvědčených pro zvýšení inzulínové senzitivity známých z léčby diabetu 2. typu

21. Léčebné možnosti IR • léčebný účinek u Alzheimerovy nemoci v časném stadiu mohou mít inzulín senzitizující přípravky • Ve studiích na zvířecích modelech Alzheimerovy neurodegenerace vedlo podávání PPARg agonistů ke zmenšení amyloidních plaků, snížení známek zánětu a zlepšení poruch chování • V klinické studii PPARg agonista rosiglitazon zlepšil kognitivní schopnosti a paměť u pacientů s mírným stupněm Alzheimerovy nemoci • Dokonce i intranazální inzulín zlepšuje kognitivní funkce a upravuje ukládání beta-amyloidu v časných fázích Alzheimerovy nemoci

22. Souhrn • objevy o úloze jednak oslabené inzulínové a IGF-I signalizace, jednak o nepříznivém vlivu nadbytku inzulínu v mozku na neurodegenerativní pochody zdůraznily úlohu inzulínu pro rozvoj Alzheimerovy nemoci • protože tato situace připomíná diabetes 2. typu, ale není s ním totožná, doporučuje de la Monteová a její spolupracovníci pojem diabetes 3. typu pro toto onemocnění • tyto objevy otvírají naději na nové léčebné postupy na bazi inzulínových sensitizerů pro léčbu časných stadií Alzheimerovy nemoci

23. děkuji Vám za pozornost

24. Otázky ?~ Odpovědi !