L’evidence-based medicine nell’approccio farmacologico del dolore postoperatorio

1. L’evidence-based medicine nell’approccio farmacologico del dolore postoperatorio Maria Grazia Allegretti S.C. di Farmacia ospedaliera Ospedale di Trento APSS

2. introduzione • il dolore postoperatorio è un sintomo atteso per ogni persona che si sottopone ad un intervento chirurgico • numerose pubblicazioni scientifiche mettono in evidenza che la gestione del dolore postoperatorio è ancorasubottimale • il trattamento del dolore postoperatorio migliora l’outcome del paziente Comitato Ospedale senza dolore

3. terapia farmacologica • analgesici non oppiacei • analgesici oppiacei • anestetici locali • adiuvanti Comitato Ospedale senza dolore

4. analgesici non oppiaceifarmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) gruppo eterogeneo di farmaci con unmeccanismo d’azione comune inibizione del metabolismo dell’acido arachidonico che porta alla sintesi delle prostaglandine che sono responsabili della sensibilizzazione dei nocicettori delle fibre nervose del dolore agli stimoli meccanici e ai mediatori chimici del dolore (ad es. bradichinina, istamina, sostanza P) Comitato Ospedale senza dolore

5. FANSfarmacocinetica • possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili: • facilmente e rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e hanno un’alta biodisponibilità • elevato (>90%) legame con le proteine plasmatiche • vengono metabolizzati a livello epatico • vengono eliminati prevalentemente a livello renale Comitato Ospedale senza dolore

6. FANSeffetti collaterali gastropatia Per inibizione della sintesi di prostaglandine broncospasmo In soggetti asmatici insufficienza renale acuta Per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica antiaggregazione piastrinica Allungamento dei tempi di sanguinamento prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche delnascituro Comitato Ospedale senza dolore

7. FANSeffetti collaterali gastropatia – sanguinamento - ulcera per inibizione della sintesi di prostaglandine broncospasmo in soggetti asmatici insufficienza renale acuta per riduzione della perfusione renale e la filtrazione glomerulare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipovolemia o leggera insuff renale cronica antiaggregazione piastrinica allungamento dei tempi di sanguinamento prolungamento del travaglio di parto e chiusura del dotto arterioso di Botallo con rischio di gravi perturbazioni delle condizioni emodinamiche delnascituro Comitato Ospedale senza dolore

8. FANSeffetti collaterali la revisione del profilo di sicurezza dell’intera classe degli inibitori selettivi della COX-2 che ha confermato l’aumento del rischio cardiovascolare hanno sollevatopreoccupazioni anche sui FANS non selettivi. perchè? anche i FANS non selettivi possono avere un certo grado di selettività nei cfr dell’isoforma 2 della cicloossigenasi e quindi avere un potenziale effetto protrombotico Sono controindicati nello scompenso cardiaco grave e comunque utilizzati con cautela in pz con insufficienza cardiaca, ipertensione e ritenzione di liquidi (effetti ma carico del rene dose-dipendente) effetti gastrointestinali reazioni cutanee anche gravi (dermatiti esfoliative, sindrome di Steven-Johnson) NB PAZIENTI ANZIANI MINIMA DOSE EFFICACE PER IL MINOR TEMPO POSSIBILE EMEA, press release (CHMP), 17 ottobre 2005 Comitato Ospedale senza dolore

9. FANS ketoprofene strutturalmente simile all’ibuprofene ma è gravato da maggiori effetti collaterali diclofenac paracetamolo a differenza degli altri FANS ha una spiccata attività per le sole cicloossigenasi presenti nel SNC e SNP, il che giustifica un effetto analgesico disgiunto dall’effetto antiinfiammatorio. ha un profilo di tollerabilità migliore rispetto agli altri FANS Comitato Ospedale senza dolore

10. FANS Ketorolac la forma iniettiva del farmaco è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 2 giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato-severo (l’uso ev è riservato solo agli ospedali e case di cura) La formulazione orale è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (max 5 giorni) del dolore postoperatorio di grado moderato Dear doctor letter, Ministero della salute, 2002 Comitato Ospedale senza dolore

11. FANSinterazioni antiaggreganti piastrinici > del rischio di sanguinamento conclopidogreleticlopidina anticoagulanti > > aumento dell’effetto anticoagulante metotressato < riduzione dell’eliminazione corticosteroidi > del rischio di episodi emorragici a livello gastrointestinale e formazione di ulcere diuretici > del rischio di nefrotossicità dei FANS, in particolareketorolac antagonizza l’effettodiuretico Comitato Ospedale senza dolore

12. FANSinterazioni glicosidi cardiaci I FANS possono esacerbare uno scompenso cardiaco e > le concentrazioni cardiache di glicosidi cardiaci litio < dell’eliminazione (rischio di tossicità) miorilassanti ibuprofenee forse altri fans < l’eliminazione di baclofene tacrolimus ibuprofenee forse altri fans > del rischio di nefrotossicità vasodilatatori > del rischio di sanguinamento associato a ketorolac (evitare l’uso concomitante) e possibilità con altri FANS Comitato Ospedale senza dolore

13. analgesici oppiacei il nome oppiacei deriva da OPPIO (dal greco: succo di papavero) oppiacei naturali:morfina, codeina oppiacei di sintesi:metadone, petidina, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil è la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici Comitato Ospedale senza dolore

14. analgesici oppiaceimeccanismo d’azione 1973-75 scoperta peptidi endogeni (oppioidi) endorfine, dinorfine, encefaline Esplicano la loro azione antalgica legandosi a recettori che sono distinti nelle seguenti categorie µ, k,  e  localizzati a livello del Sistema Nervoso Centrale Vengono suddivisi in: -agonistimorfina, codeina, metadone, ossicodone -agonisti parziali buprenorfina - antagonisti naloxone Comitato Ospedale senza dolore

15. analgesici oppiaceieffetti collaterali Depressione respiratoria Inibizione del centro del respiro bulbo-pontino (mediato dai recettori ) Sedazione Legata ad azione diretta sul SNC Miosi E’ mediato dai recettori  e  presenti nel nucleo del nervo oculomotore (importante per riconoscere la depressione respiratoria da overdose di oppiacei) Comitato Ospedale senza dolore

16. analgesici oppiaceieffetti collaterali Nausea – vomito Per attivazione del centro del vomito a livello bulbare. Prurito e orticaria Incidenza del 10-38%, generalizzato o localizzato al tronco, gambe, naso (legato alla liberazione di istamina dai mastociti nel sito d’iniezione) Stipsi Per aumento del tono muscolare del duodeno per riduzione delle contrazioni peristaltiche dell’intestino tenue e del normale riflesso della defecazione. Comitato Ospedale senza dolore

17. analgesici oppiaceieffetti collaterali Tolleranza Si sviluppa molto rapidamente per l’effetto analgesico e la depressione respiratoria, meno per l’effetto costipante. Dipendenza fisica Una persona dipendente da un oppioide risponde all’interruzione della somministrazione dell’oppioide con una sindrome di astinenza caratteristica. Dipendenza psichica Necessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere l’uso terapeutico di oppiacei raramente porta ad abuso o dipendenza psichica le dosi degli analgesici oppiacei possono richiedere aggiustamenti individualizzati secondo il grado di analgesia e gli effetti indesiderati e la risposta del singolo paziente Comitato Ospedale senza dolore

18. analgesici oppiaceifarmacocinetica • morfina • onset dopo somministrazione: • sottocutanea  15-30 min • epidurale  15-60 min • intratecale  15-60 min • intramuscolare  30-60 min • orale  variabile • l’effetto di una determinata dose è minore dopo la somministrazione orale rispetto alla somministrazione parenterale a causa di un apprezzabile, ma variabile, metabolismo di primo passaggio nel fegato (aggiustamento della dose per paziente) • durata dell’effetto dopo singola somministrazione: sottocutanea, intramuscolare  4-7 ore intratecale  fino a 24 ore epidurale  fino a 24 ore orale  variabile Comitato Ospedale senza dolore

19. analgesici oppiaceifarmacocinetica morfina legame con le proteine plasmatiche 20 –36% eliminazione 90% (metaboliti e farmaco non metabolizzato) entro le 24 h dopo la somministrazione Comitato Ospedale senza dolore

20. analgesici oppiaceifarmacocinetica • fentanyl • onsetdopo somministrazione: • endovenosa  immediato • transdermica  12-24 h • durata dell’effetto dopo somministrazione: • endovenosa  30-60 min • transdermica  72 h • analgesia intraoperatoria Comitato Ospedale senza dolore

21. analgesici oppiaceifarmacocinetica metadone onset e durata dell’effetto dopo somministrazione im o sc: ~ morfina legame con le proteine plasmatiche: 70-88% lenta eliminazione per riassorbimento a livello renale RISCHIO DI ACCUMULO !!! Comitato Ospedale senza dolore

22. analgesici oppiaceiinterazioni • ansiolitici e antidepressivi • > dell’effetto sedativo • antiaritmici rallentamento dell’assorbimento dimexiletina • antibatterici • < delle concentrazioni di ciprofloxacina (va evitata la premedicazione con analgesici oppioidi quando viene utilizzata come profilassi chirurgica) • metoclopramide e domperidone • antagonismo degli effetti a livello gastrointestinale • ketorolac • incompatibile in siringa Comitato Ospedale senza dolore

23. analgesici non oppiaceifarmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) rispetto agli oppiacei non determinano depressione respiratoria non influiscono sulla motilità gastrointestinale possono essere inefficaci nel trattamento del dolore forte Comitato Ospedale senza dolore

24. paracetamolo & codeina l’associazione terapeutica fra un FANS e un OPPIOIDE è una buona associazione, perché i due gruppi di farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso in questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali di entrambi i farmaci con un’attività antalgica superiore ai due componenti presi singolarmente e un effetto più prolungato nel tempo Comitato Ospedale senza dolore

25. paracetamolo & codeina paracetamoloviene assorbito rapidamente a livello gastrointestinale con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame con le proteine plasmatiche; ha un’emivita di circa 2 ore codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale con emivita di circa 3 ore; attraversa la barriera placentare sono entrambi metabolizzati a livello epatico ed eliminati per via urinaria Comitato Ospedale senza dolore

26. tramadolo analogo sintetico della codeina, è un debole agonista dei recettori  inibisce parzialmente la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina è dotato di buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina effetti depressivi sulla funzione respiratoria scarsamente rilevabili ha scarso potenziale d’abuso e dipendenza Comitato Ospedale senza dolore

27. tramadolofarmacocinetica onset dopo somministrazione:- orale  30 min a 1 h durata dell’effetto dopo somministrazione:- orale  4-6 h biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita) legame con le proteine plasmatiche: 20% viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed eliminatoper via renale per il 30% immodificato Comitato Ospedale senza dolore

28. tramadolofarmacocinetica Onset dopo somministrazione:- orale  30 min a 1 h Durata dell’effetto dopo somministrazione:- orale  4-6 h Biodisponibilità per via orale è del 75% (viene rapidamente e ben assorbita) Legame con le proteine plasmatiche: 20% Viene metabolizzato nel fegato in un metabolita attivo ed eliminato per via renale per il 30% immodificato Comitato Ospedale senza dolore

29. tramadolointerazioni non va associato ad inibitori delle MAO associazione con depressori del S. N. C., compresi gli alcolici, potenzia gli effetti sul S. N. C. carmazepina (induttore enzimatico) < effetto analgesico < durata dell’azione del tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante glicosidi cardiaci tossicità da digossina Comitato Ospedale senza dolore

30. Anestetici locali meccanismo d’azione Bloccano in modo temporaneo e reversibile la propagazione del potenziale d’azione di membrana della fibra nervosa infiltrazione di ferite chirurgiche blocchi nervosi periferici o centrali (subaracnoideo o peridurale) Ad es.: bupivacaina, ropivacaina, lidocaina Comitato Ospedale senza dolore

31. Anestetici localieffetti collaterali reazioni di tipo allergico (abbastanza rare) Attribuite a reazioni crociate ai conservanti (metabisolfito) reazioni di tipo tossico a carico del SNC e sistema cardiovascolare per somministrazione intravascolare accidentale (ad es.:convulsioni e aritmie) ipotensione Effetto della simpaticolisi farmacologica Comitato Ospedale senza dolore

32. Anestetici localifarmacocinetica Metabolizzati a livello epatico Metaboliti eliminati con la bile e le urine Comitato Ospedale senza dolore

33. farmaci adiuvanti sedativi, ansiolitici, antidepressivi benzodiazepine, antidepressivi, anticonvulsivanti per diminuire l’ansia produrre lieve sedazione potenziare l’azione analgesica antiemetici, lassativi, gastroprotettivi (ad es. metoclopramide, ranitidina) per ridurre gli effetti collaterali degli analgesici Comitato Ospedale senza dolore

34. conclusioni numerosi fattori contribuiscono al trattamento subottimale del dolore nonostante la disponibilità di tecnologie per trattare il dolore postoperatorio ottimizzare la gestione del dolore postoperatorio migliora la qualità dei servizi sanitari Comitato Ospedale senza dolore

35. bibliografia • MICROMEDEX® Healthcare Series • GUIDA ALL’USO DEI FARMACI, Ministero della Salute, 3^ ed. 2005 • Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 1, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Sep 15, 2005 • Scott A. et al., Postoperative pain management: a pratical review, part. 2, Am J Health- Syst Pharm, Vol. 62, Oct 1, 2005 • Rudkin G. E., Rudkin A., Ambulatory surgery acute pain management: a review of the evidence, Acute Pain 7,41-49, 2005 Comitato Ospedale senza dolore

36. Grazie a tutti per l’attenzione Maria Grazia Allegretti Comitato Ospedale senza dolore