Gianfranco Da Dalt (gianfranco.dadalt@sanita.padova.it)

1. GIST: ruolo della chirurgia in era Imatinib Gianfranco Da Dalt (gianfranco.dadalt@sanita.padova.it)

2. GIST • 1998 Miettinen 10% maligni • 2002 Coindre 20 – 30% maligni • 2005 100% maligni

3. GIST:prima dell’era Imatinib Chirurgia: resecabilità: 50 - 80% recidiva: 50% a 5 anni no Cht adiuvante Modalità di recidiva: Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2), 80% primi 2 anni Chemioterapia: risposta < 10% Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi Fegato 45% Peritoneo 85% Altro 1% Le Cesne A., 2005

4. PDGFRA Exon 12 (2%) Exon 14 (0.5%) Exon 18 (6%) GIST: the imatinib era Wild-type (12%-14%) KIT Sensibile all’Imatinib Resistente all’Imatinib Exon 9 (10%) Exon 11(67%) Exon 13 (1%) Exon 17 (1%)

5. GIST e chirurgia • GIST primitivi resecabili • GIST primitivi non resecabili • GIST Metastatici • GIST Recidivi

6. GIST Chirurgia La Chirurgia è il “gold Standard” nel trattamento dei GIST primitivi

7. GIST Chirurgia Ma ci sono GIST…….. ……. e GIST !

8. GIST primitivo/resecabile

9. GIST Sopravvivenza dopo chirurgia Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50% Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58

10. RFS dopo trattamento chirurgico per GIST primitivo/resecabile

11. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

12. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

13. Chirurgia nel GIST Primitivo • Tutti i GIST > 2 cm. Devono essere resecati • Il trattamento dei GIST < 2 cm. è tuttora controverso. • La storia naturale delle neoplasie di piccole dimensioni (mini-GIST) rimane sconosciuta. J. NCCN 2007 - guidelines

14. Chirurgia nel GIST Primitivo • Il valore prognostico dei margini negativi sugli organi resecati per i GIST > 10 cm. non è riconosciuto. • Nelle lesioni di grosse dimensioni (>10 cm.) il seeding cellulare peritoneale è un dato acquisito. J. NCCN 2007 - guidelines

15. Estensione della resezione

16. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

17. Re-escissione dopo resezione R1 • Non c’è evidenza che il paziente con resezione macroscopica completa della malattia ma con margine R1 vada sottoposto a re-escissione. • Da valutare - rischi V/s benefici della re-escissione - “watchful waiting” - Imatinib in adiuvante. J. NCCN 2007 - guidelines

18. Re-escissione dopo resezione R1 • Se l’area d’infiltrazione marginale può essere facilmente identificata al re-intervento: Indicazione per una “wide resection” se tecnicamente eseguibile senza morbilità significativa J. NCCN 2007 - guidelines

19. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

20. GIST e laparoscopia • I GIST sono neoplasie “fragili” e presentano spesso una pseudocapsula. • La rottura della pseudocapsula può determinare sanguinamento ed effrazione tumorale R0 to R1-R2 resection

21. laparoscopia: SI

22. laparoscopia: NO

23. GIST e laparoscopia • In continua espansione anche per lesioni >2 cm. • Ma… resezione macroscopicamente completa senza effrazione tumorale • Utilizzo routinario dell’ endo-bag • Cruciale la sede topografica della lesione • Auspicabile solo in centri con “grossi volumi” di chirurgia mini-invasiva

24. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

25. Resezione + Imatinib in adiuvante? Imatinib in neo-adiuvante + resezione? Quale durata del trattamento con Imatinib?

26. GIST chirurgia dopo imatinib L’obbiettivo è ottenere una remissione completa grazie alla chirurgia nel momento di risposta massimale all’Imatinib. Razionale

27. GIST Chirurgia dopo Imatinib Perchè • Risposta spesso “impressionante” al trattamento per tumori inizialmente non resecabili • Ma le risposte complete sono rare (RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003) • Resistenze secondarie al trattamento: 15% (EORTC fase III, ASCO 2003)

28. GIST Chirurgia dopo Imatinib Quando • Risposta massimale entro 6-12 mesi • Più del 15% di re-progressione/anno • La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo 6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non si verifica un miglioramento del quadro radiologico alla CT.

29. GIST Chirurgia dopo Imatinib ° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004 * Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669

30. GIST neoadiuvante con Imatinib? • Probabile consenso futuro • Necessario l’utilizzo qualora sia in grado di modificare il gesto chirurgico - semplificazione della chirurgia - conservazione della funzione d’organo (GIST rettali o esofagei) - Ma: rischio emorragico.

31. GIST: neoadiuvante con Imatinib? • L’ Imatinib in neoadiuvante può modificare la strategia terapeutica ed il ruolo della chirurgia • Non più una chirurgia “palliativa” ma una chirurgia “modulata” • Risposta all’Imatinib: ”effetto globale” - clone resistente: singolo focus di malattia resistente - resistenza generalizzata: progressione globale • Malattia multifocale intra-addominale stabile - chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza - riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti

32. GIST: neoadiuvante con Imatinib? La “trappola” della terapia neo-adiuvante • 1 pillola/die al posto della chirurgia resettiva • Rischio di perdere il miglior timing chirurgico • L’attività dell’Imatinib è limitata nel tempo

33. GIST neoadiuvante con Imatinib Questioni aperte • Timing dell’intervento • Come valutare la risposta? • Variabilità e diversità della risposta secondo le sedi tumorali ed il tipo di anomalia mutazionale • Cosa fare se compaiono nuove lesioni in pre-op.? • Trattamento post-op.? Durata? • E’ in grado di modificare la storia naturale della malattia?

34. GIST metastatico/recidivo • After maximum response • Before secondary resistance Timing Chirurgico ideale Within 1st year of treatment

35. PD GISTavanzato/metastatico(Trial EORTC 62023 – A. Gronchi) Imatinib FollowforPFS & OS Metastatic GIST in response on IM Imatinib + surgery at best response (within 1 yr) Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

36. GIST controversie in Chirurgia • Estensione della resezione del GIST primitivo • Re-escissione dopo resezione R1 • Laparoscopia • GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante • Chirurgia e GIST metastatico

37. GIST Metastasi epatiche • 135 pz. MSKCC - 34 (26%) exeresi radicale - nessuna mortalità peri-op. - sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58% - intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla sopravvivenza. De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7

38. GIST: Chirurgia dopo Imatinib in pz. M1 • Hohenberger 2005 • Raut 2006 • Bonvalot 2006 • Rutkowsky 2006 • Gronchi 2007 • Di Matteo 2007 • Andtbacka 2007 Ha uno spazio in paziente selezionati con attenzione

39. Chirurgia e GIST metastatici I • Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed accettabile • Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta • Lo sviluppo di una mutazione secondaria dipende dalla crescita tumorale? • Pazienti resecati per singola lesione in progressione: prognostico sfavorevole

40. Chirurgia e GIST metastatici II • La Chirurgia da sola è incapace di controllare la malattia metastatica • Le migliori opzioni nell’ambito del trattamento farmacologico non sono ancora state esplorate completamente (Sunitinib, Nilotinib?)

41. GIST Conclusioni

42. GIST Conclusioni • I GIST sono tumori attualmente ben conosciuti e caratterizzati istologicamente. • Maligni • La chirurgia radicale resta il “gold standard” per tutti i GIST primitivi resecabili. • L’utilizzo dell’ Imatinib non autorizza i ricorso ad una chirurgia iniziale inadeguata e non conforme ai criteri della chirurgia oncologica.

43. GIST Conclusioni • Controversa è l’indicazione all’Imatinib in neo-adiuvante per i GIST primitivi resecabili. • Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la prima linea terapeutica è l’Imatinib • L’Imatinib in adiuvante è indicato per i GIST primitivi resecati completamente sul piano macroscopico a rischio intermedio o elevato (EORTC trial 62024)

44. GIST scenari terapeutici possibili

45. GIST scenari terapeutici possibili

46. Resecabile (localizzato) Non resecabilee/o metastatico Chirurgia Imatinib + chirurgia(1) GIST Trattamento GIST Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H, Debiec-Richter M, Dei Tos AP, Emile JF, Gronchi A, Hogendoorn PC, Joensuu H, Le Cesne A, Mac Clure J, Maurel J, Nupponen N, Ray-Coquard I, Reichardt P, Sciot R, Stroobants S, van Glabbeke M, van Oosterom A, Demetri GD ; GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the managementof gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol. 2005 Apr ; 16 (4) : 566-78.

47. Chirurgo Oncologo Radiologo Biologo mol. Chirurgo Patologo Med. Nucleare Oncologo Gastroeneterologo

48. Gruppo interdisciplinare GIST - Padova I. Angriman – Chirurgo U. Basso - Oncologo R. Bertorelle – Immunologo A. Bulzacchi – Radiologo G.F. Da Dalt – Chirurgo F. Farinati - Gastroenterologo C. Montesco – Patologo D. Pastorelli – Oncologo C. Pasquali – Chirurgo C.R. Rossi – Chirurgo F. Zaccaria - Chirurgo S. Zovato – Oncologo E tutti gli specializzandi G I S T Grazie per l’attenzione