IMUNOTERAPIE

1. IMUNOTERAPIE

2. IMUNITNÍ SYSTÉM • Ochraňuje hostitele před poškozením patogeny a tím brání vzniku nemoci, • ochrana před infekcí a nemocí je uskutečňována 2 hlavními systémy: • vrozenými (přirozená imunita), • adaptivními (získanými).

4. PŘIROZENÁ IMUNITA (NESPECIFICKÁ) • Nespecifická odolnost organismu podmíněna geneticky, • mechanismy přirozené imunity: • působí spontánně, • nejsou specifické, působí proti různým antigenům, • jsou vývojově starší, • lze je rozdělit na: • buněčné (fagocytóza - makrofágy), • humorální (komplement, interferony, opsoniny, mediátory zánětlivé reakce).

5. PŘIROZENÁ IMUNITA (NESPECIFICKÁ) Druhová a individuální (člověk neonemocní morem prasat, různí jedinci reagují odlišně na stejnou dávku infekce) Nespecifický imunostimulant: stimuluje imunitní systém jako celek – buď redukuje imunosupresi nebo zvyšuje obecnou odolnost proti onemocnění; má kratší trvání.

6. ADAPTIVNÍ IMUNITNÍ SYSTÉM Má řadu rozpoznávacích charakteristik: • schopnost reagovat na rozličné antigeny specifickým způsobem, • rozlišit mezi cizími „nevlastními“ antigeny hostitele, • pamatovat si antigeny, se kterými se setkal dříve a při opakovaném kontaktu zajistí účinnou specifickou odpověď, • vyvolat adaptivní odpověď: • tvorbou protilátek, • aktivací lymfocytů.

7. ZÍSKANÁ IMUNITA (SPECIFICKÁ) Schopnost organismu reagovat specifickou imunitní odpovědí na specifický antigen  stimulovat lymfocyty k proliferaci a další diferenciaci  vznikne klon buněk, které produkují stejné molekuly protilátky se specifickou komplementaritou k antigenu, který jejich tvorbu.

8. IMUNOTERAPIE je použití farmak k ovlivnění imunitního systému • Nespecifická – imunitní systém je stimulován jako celek: • redukcí imunosuprese, • zvýšením celkové odolnosti organismu – imunostimulace. • Specifická imunoterapie (vakcinace) – aktivní imunisace  podáním antigenu odvozeného od infekčního agens se navodí specifická imunitní odpověď a získá odolnost proti tomuto agens.

9. PŘEHLED HLAVNÍCH TYPŮ VAKCÍN

10. TYPY VAKCÍN • Živé vakcíny: • virulentní – už se nepoužívají, • atenuované – obsahuje dlouhodobým pasážováním oslabený virus nebo bakterie (např. vakcina proti salmonelóze atenuovaná) • heterologní – u daného živočišného druhu nevyvolávají onemocnění, ale jsou schopny navodit imunitu, • inaktivované vakcíny – obsahují umrtvený mikroorganismus (celý nebo jen jeho část; popř. toxin zbavený toxického účinku = toxoidová vakcína),

11. TYPY VAKCÍN • subjednotkové vakcíny – vznikají purifikací inaktivovaných vakcín; obsahují jeden nebo více antigenů (např. protein) navázaných na nosič, • rekombinantní vakcíny – jeden nebo více genů je vneseno do vhodného bakteriálního mikroorganismu, který pak produkuje žádoucí antigen: • vakcíny s deletovaným genem – z genomu daného viru je odstraněn jeden nebo více genů, čímž se stává avirulentní, • vektorové– vektorem je nepatogenní virus nebo buňka, do jehož genomu je vnesen gen nebo několik genů kódujících tvorbu protektivních proteinů,

12. TYPY VAKCÍN • DNA vakcíny – obsahují přímo nukleovou kyselinu, která kóduje příslušné protektivní proteiny, • antiidiotypové vakcíny – zatím pouze experimentálně; antiidiotypové protilátky napodobují původní antigen.

13. IDEÁLNÍ VAKCÍNA • Má zabezpečit dlouhodobou účinnou imunitu vakcinovaného zvířete, • nemá vyvolávat škodlivé nežádoucí účinky, • má být stabilní a adaptabilní pro hromadnou vakcinaci, • stimulovaná imunitní reakce by měla být odlišná od imunitní reakce vyvolané přirozenou infekcí (vakcinace a eradikace by měla probíhat současně).

14. ADVERZNÍ NÁSLEDKY VAKCINACE • Potenciální reziduální virulence a toxicita (endotoxiny), • kontaminace jinými patogeny, • alergické reakce, • škodlivé účinky na plod (neočkovat gravidní samice), • stres z reakce na očkování může aktivovat latentní infekce.

15. APLIKACE VAKCÍN • inj. subkutánní, intramuskulární, intratradermální (myxomatoza králíků) • nosní vakciny (např. infekční rhinotracheitida skotu, infekční ), • Perorální (vzteklina lišek -poranění d.ú.) • aerosolové vakcíny – všech zvířat ve stádě nebo ve skupině (vakcinace norků proti psince a enteritidě), • vakcinace v pitné vodě (drůbež proti pseudomoru). Vakcinační program: • kdy začít s vakcinací u mláďat, • intervaly mezi vakcinacemi, intervaly mezi dávkami.

16. PŘÍČINY SELHÁNÍ VAKCINACE • VAKCÍNA: např. • nevhodné podmínky transportu a skladování, • prošlá expirační doba, • nevhodné zařízení pro aplikaci. • APLIKACE: např. • nevhodný způsob nebo špatná aplikace (včetně nevhodného naředění, neprotřepání), • chybné dávkování, • nevhodný napájecí systém při aplikaci v pitné vodě nebo nedodržování optimálních podmínek při inhalační aplikaci (silné proudění vzduchu, nízká relativní vlhkost vzduchu).

17. ZÁKON č. 79/1997 Sb. - DEFINICE • Autogenní vakcína – biopreparát vyrobený z patogenů, které jsou příčinou onemocnění zvířete, v chovu, stádu nebo v regionu, vyrobené pouze z původců získaných z daného jedince, z chovu, stáda • Autogenous (custom) vaccines • Intramuskulární, subkutální, perorální aplikace • Bakteriální vakcíny • Neživé, inaktivované

18. POUŽITÍ AV • Řešení mimořádné nákazové situace, • při absenci komerčního VLP, • pro nové nebo ojedinělé patogeny, pro které není k dispozici registrovaná vakcína, • pro nestálé mikroorganismy, které rychle mutují, takže komerční vakcíny nejsou dostatečně účinné, • pro rychlé řešení dané nákazové situace.

19. ZÁKON - § 41i (1) • Údaje na obalu, PI dle vyhlášky (viz dále). • Veterinární AV smí být použity pouze v chovu, stádě a v lokalitě, kde byly získány patogeny nebo antigeny. • Veterinární AV smí použít pouze ošetřující veterinář, který vystavil předpis. • Veterinární AV smí být použity pouze v souladu s údaji na obalu (PI). • Před použitím musí být provedena zkouška snášenlivosti na cílových zvířatech ošetřujícím veterinárním lékařem. (2) (3)

20. VÝHODY A NEVÝHODY AV • Řešení mimořádné nákazové situace v chovu, kde selhávají komerčně připravované VLP pro danou indikaci, • řešení mimořádné nákazové situace pro jejíž zvládnutí nejsou registrované VLP (rychlejší vývoj AV  omezené ověření účinnosti, bezpečnosti), • řešení nákazové situace způsobené zárodky s vysokou proměnlivostí, nestabilních vlastností ( neprověřené riziko mutace), • příznivější cena (relativní), • omezení používání ATB,

21. VÝHODY A NEVÝHODY AV • k výrobě jsou použity imunologicky nedefinované výrobní kmeny, nelze předvídat všechny dopady použití AV, • adjuvans – kritický faktor pro imunogenezi AV, obvykle hydroxid hlinitý (nutnost častého opakování vakcinace – 6 měsíců až 1 rok), omezené používání modernějších adjuvans, • nutnost provedení zkoušky snášenlivosti na representativním vzorku zvířat před plošnou vakcinací (hodnocení anafylaktických reakcí?),

22. VÝHODY A NEVÝHODY AV • inaktivované vakcíny, nižší odezva  nutnost potenciace opakovanou vakcinací (revakcinace po dvou až třech týdnech), • z důvodu akutní potřeby vakcíny není prováděno ověření účinnosti, testování proti standardu je nemožné, • nutnost pravidelné aktualizace výrobních kmenů, nové odběry, identifikace, ověření, • omezená možnost kombinování antigenů, • ohlašovací povinnosti, krátká exspirace, připravené definitivní množství.

23. CYTOSTATIKA A IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY

24. IMUNOMODULACE Imunomodulacírozumíme všechny zásahy do imunitních funkcí, včetně imunizace. Vzhledem k tomu, že se k těmto účelům využívají farmaka, nazývá se toto odvětví imunologie – imunofarmakologie.

25. IMUNOMODULACE Existují tři směry ovlivnění imunitních funkcí: • potlačení normálního stupně imunity po transplantaci orgánůči tkání, • potlačení nadměrných nebo nežádoucích imunitních reakcí při imunopatologických stavech, • stimulace imunitních funkcí při stavech imunitní nedostatečnosti. Imunostimulační látky jsou aplikovány s cílem buď reparovat poruchy a nedostatečnost funkcí imunitního systému nebo zvyšovat celkovou odolnost organismu proti infekčním chorobám.

26. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Produkty mikrobiálního původu Jsou to převážně součásti bakteriálních stěn a v menším rozsahu i některé viry, které po vpravení do organismu povzbuzují, aktivují nespecificky imunitní systém. • Produkty G¯ bakterií: lipopoly sacharid = lipid A + polysacharidová složka. Stimuluje především fagocytární aktivitu, protilátkovou odpověď, indukují tvorbu interferonu a aktivují komplementární systém. Překážkou je vysoká toxicita těchto složek.

27. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Produkty G+ bakterií: peptidoglykany (muramyl dipeptid ze stěn mykobakterií).Výrazně potencují účinek antigenu při vakcinacích. Nežádoucí účinky – pyrogenita,tvorba granulomů v místě aplikace. • Bakteriální lyzáty: nespecifická stimulace imunitního systému spojená specifickouperorální imunizací –reg.přípravky: Imudon (blistr), Ribomunil. • Virové přípravky: nejvýraznější u inaktivovaných poxvirů. Indukují tvorbu inerferonu;přípr. Baypamun (Parapoxvirus ovis). • Polysacharidy rostlin (hub): řasy přípr.Glukan, chitin – přípr. Ivastimul – stimuluje imunitní systéma hemopoetickou aktivitu.

28. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Chemické látky • Deriváty imidazolu: • Levamizol – zároveň antihelmintikum. Zvyšuje počty T lymfocytů, stimuluje tvorbulymfokinů. Zvyšuje aktivitu makrofágů a fagocytárních buněk. • Isoprinosin – antivirový účinek, urychluje zrání T a B lymfocytů. Zvyšuje aktivitucytotoxických buněk. • Buněčné regulátory: • Cytokiny – interleukin–2,inerferony.Účinek těchto látek zatím nelze uplatnit, protože jsou druhově specifické. Některé zvířecí interferony však již byly vyrobeny.

29. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Induktory interferonu – přípr. Baypamun – ovčí parapoxvirus – stimuluje produkci interferonu. Produkují ho lymfocyty. Dále aktivizuje NK buňky, proliferaci lymfocytů, produkci dalšíchcytokinů. Použití: prevence infekčních chorob – před přesuny, hromadné akce; léčba – imunodeficience, v kombinaci s antibiotiky u chronických onemocnění. • Tkáňové extrakty: • Extrakt z thymu – zvyšuje dozrávání Thymfocytů, hemopoetických buněk, zvyšujetvorbu cytokinů. • Leukocytární extrakt = transfer faktor. Umožňuje přenos specifické buněčné imunityz imunního dárce na neimunního příjemce.

30. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Enzymoterapie: • Lyzozym – indukuje tvorbu inerferonu. Vhodná kombinace při použití s antibiotiky. • Imunosupresivní látky • Alkylující látky: často použitelné jako cytostatika. • Cyklofosfamid – nižší dávky postihují B lymfocyty, vyšší T i B, tlumí protilátkovouodpověď, působí protizánětlivě. • Chlorambucil – méně toxický jako cyklofosfamid. • Antimetabolity: • Metotrexat – blokuje syntézu DNA výrazné vedlejší účinky. • Azathioprin – potlačuje buněčnou i humorální imunitní odpověď.

31. PŘEHLED IMUNOSTIMULAČNÍCH LÁTEK • Antibiotika: • Cyklosporin A – inhibuje tvorbu interleukinů. • Kostikosteroidy: • Kortizol – stabilizuje buněčné membrány, snižuje nahromadění neutrofilů v místě zánětů, snižuje produkci cytokinů. Nežádoucí účinky: porucha minerálního metabolismu, možnost vzplanutí latentní infekce, zhoršení hojení ran, retardace růstu, poruchy CNS – deprese.

32. CYTOSTATIKA Látky, které tlumí zejména růst tkání s vysokou proliferační rychlostí; inhibice buněčného růstu je dosažena zásahem do buněčného metabolismu. Patří do velmi odlišných chemických skupin. Selektivita Účinek cytostatik není specifický, proto mohou být zasaženy také tkáně s rychlejším buněčným dělením mezi něž patří kostní dřeň, pohlavní žlázy, střevní sliznice.

33. OBECNÉ INDIKACE Antineoplastická léčiva lze použít: • k léčení – kurativní terapie, • k podpoře chirurgického léčení nebo radioterapie – adjuvantní terapie, • k prodloužení života nebo zlepšení jeho kvality při onemocnění s infaustní prognózou – paliativníterapie.

34. CÍL LÉČBY Zajištění optimálního farmakoterapeu-tického účinku (dlouhodobou kompletní remisí) při minimální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence. Toho je dosaženo: • zvyšováním dávek, • kombinací cytostatik, • využití podpůrné terapie nebo léčby antagonisty, • kombinací s jinou terapií (chirurgická, radioterapie).

35. DĚLENÍ CYTOSTATIK DLE MECHANISMU ÚČINKU • Léčiva poškozující DNA (kovalentní vazbou na DNA, uvolněním reaktivní platiny) • Léčiva ovlivňující syntézu DNA • Látky působící interakcí s mikrotubuly • Látky působící dalšími mechanismy • Látky ovlivňující regulační pochody organismu

36. HLAVNÍ SKUPINY CYTOSTATIK ALKYLUJÍCÍ LÁTKY: • jsou deriváty dusíkatého yperitu (mechanismus účinku: alkylace DNA smrt buňky), • mechloretamin, • chlorambucil, • toxické účinky: přechodný útlum kostní dřeně (leukopenie, trombocitopenie), nausea a zvracení, kontakt s kůží má za následek vznik puchýřků, riziko vzniku sekundárních malignit.

37. HLAVNÍ SKUPINY CYTOSTATIK ANTIMETABOLITY: • jsou odvozeny od endogenních látek důležitých pro syntézu DNA a RNA; obměna jejich molekuly vede ke ztrátě účinku při zachování afinity k cílovým strukturám, • antagonista kys. listové (metotrexát), • antagonista purinů (6-merkaptopurin), • antagonista pyrimidinů (cytosin arabinosid), • toxické účinky: blokáda renálních tubulů, postižení kostní dřeně, stomatitidy, křeče.

38. HLAVNÍ SKUPINY CYTOSTATIK ROSTLINNÉ ALKALOIDY: • z barvínku Vinca rosea, • vinkristin, vinblastin, • mechanismus účinku: vazbou na tubulin během mitozy se zastaví buň. dělení, • podléhají extenzivnímu metabolismu v játrech a vylučují se žlučí, • toxické účinky: Vinkristin je především silně neurotoxický, způsobuje podkožní nekrózy. Vinblastin způsobuje myelosuprese. Alkaloidy barvínku mohou vyvolat plicní obtíže (dyspnoe s bronchokonstrikcí).

39. HLAVNÍ SKUPINY CYTOSTATIK ANTIBIOTIKA: • cytostatický účinek na DNA v jádře, • antracykliny, • bleomycin, • toxické účinky: kardiotoxické. HORMONY: • vazba na receptorové proteiny v nádorových buňkách, • antiestrogeny, antiandrogen, glukokortikoidy.

40. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CYTOSTATIK • Myelotoxicita • Orální a gastrointestinální toxicita • Nefrotoxicita a urotoxicita • Neurotoxicita • Toxicita extravazálního podání • Kardiotoxicita • Teratogenní účinek • Sekundární malignita