chemoterapie hormonoterapie imunoterapie

1. Farmakologická léčba maligních onemocněníMUDr. Ivo Kocák, klinika komplexní onkologické péče, MOÚ Brno • chemoterapie • hormonoterapie • imunoterapie

2. Protinádorová chemoterapie, mechanismy účinku • antimetabolity • porucha funkce hotové NK • alterace mikrotubulárního proteinu • porucha syntézy proteinů • kombinované účinky • poškození buněčné membrány

3. Antimetabolity • analoga kyseliny listové (antifolika) • blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy • blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů • methotrexát (MTX) • zrušení účinku - antidotum -tetrahydrofolát-leukovorin • porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty • HD MTX + rescue leukovorin

6. Antimetabolity • raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, antifolikum • jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod • rozdíly v indikaci, podání, toxicitě

8. Purinová analogaderiváty guaninu a hypoxantinu • adenin, guanin • omezené uplatnění • 6-merkaptopurin • 6-thioguanin • hematologické malignity

9. deriváty adenosinu • fludarabin (Fludara) • 2-deoxykoformycin (Pentostain) • kladribin (Leustatin) • hematologické malignity

10. Pyrimidinová ananlogaflurované pyrimidiny - analoga uracilu • 5-fluorouracil • nukleosid 5-FU - 5-FUMP - 5-FUTP- inkorporace do DNA, 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy • potenciace účinku komplex: leukovorinem - thymidylátsyntáza- fluorouridin blokuje syntézu thymydinu • kombinace FU/FA • indikce 5-FU • kapecitabin (Xeloda) • per os prekurzor fluoropyrimidinu • konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU • označován jako prodrug • selektivita účinku - thymidinfosforyláza v nádorové tkáni

11. Pyrimidinová analogaanaloga cytidinu • cytosin arabinosid - akutní leukémie • gemcitabin (difluorodeoxycytin) - II. generace nukleosidových analogů • CA pankreatu, prsu, plic • NUL: flue-like sy, myelotoxicita, N,V, hypotenze

12. Inhibice ribonukleotid reduktázy • hydroxyurea - • nemá strukturální podobnost s nukleotidy • řadí se mezi antimetabolity • blokuje konverzi ribonukleotidu na deoxyribonukleotid • CML, prim. polycytémie, trombocytémie • indukce apoptózy u meningeomu

13. Poškození struktury nukleových kyselin • zabránění replikace, transkripce • alkylace - kovalentní vazba na DNA: N-7 guanin, místo cytosinu se naváže thymin, jde o bifunkční látky, vznik inter či intravláknových thyminových můstků nebo zlom DNA • účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu • silné mutageny • sekundární malignity • silná myelotoxicita • reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy (resyntéza) • zkřížená rezistence

14. Bifunkční alkylační látky • cyklofosfamid - hydroxycyklofosfamid - akrolein • ifosfamid • melfalan (Alkeran) myelom • chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy • busulfan (Mylecytam) - CML • thiotepa - obsolentní

15. Monofunkční alkylační látky • deriváty nitrosourey: karmustin, lomustin, fotemustin • liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace • nejsou fázově specifická, působí i na G0 • zkřížená rezistence • myelotoxicita • plicní toxicita • průnik hematoencefalickou bariérou

16. Monofunkční alkylační látky • alkyltriazeny: dakarbazin - DTIC, • není fázově specifický, působí i jako purinový antimetabolit • není zkřížená rezistence mezi der. nitrosourey ani bifunkčními alkyl. látkami • metabolizuje se v játrech • hepatotoxicita • emetogenní • HD aplikace • temozolomid - Temodal- metabolizuje se při fyziol. pH • per os, dobrá rezorpce z GIT

17. Deriváty platiny • cisplatina • kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek • ve vodném roztoku podléhá hydrolýze • vytváří trans izomer - mutagen • chránit před světlem • roztok s ionty Cl - FR • hydratační režimy, diuretika • nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, emetogenní • karboplatina • oxaliplatina - chladové parestezie, faryngo/laryngeální dysestesie

18. Interkalační cytostatika • nekovalentní vazba cytostatika na DNA • mezi dvojspirálu, vazba vodíkovými můstky • antracykliny • aktinomycin D • deriváty antracenu

19. Antracykliny • interkalační mech. účinku • alkylační látka - chromozomální zlomy • při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel, kardiotoxicita kumulativní • iritace periferního žilního řečiště • doxorubicin • epirubicin • idarubicin • pegylovaný doxorubicin na liposomech • daunorubicin

20. Aktinomyciny • aktinomycin D • protinádorové antibiotikum • sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom

21. Deriváty antracenu • mitoxantron • interkalace, vazba s topoizomerázou II • nižší kardiotoxicita, podobné buněčné reakce, nepůsobí tvorbu kyslíkových radikálů • nižší efekt lěčby • CA prsu, prostaty

22. Inhibice topoizomerázy • ovlivňují topologii DNA • umožňují průběh rozpojení a spojení vláken DNA

23. Inhibitory topoizomerázy I • irinotecan • topotecan • účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária • irinotecan (Campto) • cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita, kolorektum • topotecan (Hycamtin) • ovariální CA

24. Inhibitory topoizomerázy II • TOPO II - ATP - rychlá proliferace buněk • aplikace 3-5 dnů • etopozid (Vepesid) • tenipozid (Vumon)

25. Protinádorová antibiotika • daunorubicin - alkylační látka • actinomycin D - interkalační látka • mitomycin C ATB s alkylačním účinkem • myelotoxicita, nefrotoxicita, nižší dávka, stejný efekt, intravesikální aplikace • bleomycin - radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály, • kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz, • pyretické reakce, není myelotoxický

26. Alterace mikrotubulárního proteinu • vazba na tubulin , zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů • inhibitory polymerizace, neurotoxicita • vinka alkaloidy: • vincristin • synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky • neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva • vindesin, vinblastin • semisyntetický derivát: vinorelbin, myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním)

27. inhibice depolymerizace • mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby • taxany brání degradaci, vznikají svazky, hvězdice • brání přechodu G2-M - radiopotenciace • paclitaxel - neurotoxicita, hypersenzitrivita • docetaxel - retence tekutin

28. Inhibice proteosyntézy • narušení proliferace buňky • L- asparagináza • vyvolání deplece L-asparaginu extracelulárně, postižení buněk s defektní l-aspariginázou • lymfoproliferativní onemocnění T řady

29. Hormonoterapie • karcinom prsu • karcinom prostaty

30. Karcinom prsu • analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté • farmakologické dávky, farmakologická kastrace, reverzibilní proces • útlum produkce estrogenů na ose hypothalamus-hypofýsa-ovária

31. Karcinom prsu • kompetitivní léčba - antiestrogeny - tamoxifen • inhibiční léčba - inhibitory aromatáz v nadledvinách - aminoglutetimid, neselektivní • selektivní inhibitor aromatáz - exmestan, formestan - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů

32. Karcinom prsu • aditivní léčba - gestageny • inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze • potlačuje syntézu nukl. kyselin • medroxyprogesteronacetát • megestrolacetát

33. Karcinom prostaty • ablativní léčba - farmakologická kastrace - gonadoliberiny • kompetitivní léčba - antiandrogeny • flutamid, bicalutamid, cyproteronacetát

34. Imunoterapie • aplikace interferonů a interleukinu • interferon alfa 2a nebo 2b • interleukin 6 • antiproliferativní účinek, imunomodulační efekt • CA ledvin, melanom, moč. měchýře, leukémie, lymfomy, myelom.