Î mb ă tr î nire cerebral ă -factori protectori ş i de risc

1. Îmbătrînire cerebrală -factori protectori şi de risc Dr. Marcela Covic I.N.G.”Ana Aslan”-2013

2. ÎMBĂTRÎNIREA -fenomen fiziologic, universal, caracteristic tuturor organismelor vii -urmează după cel de creştereşi dezvoltarea organismului uman -rezulta din modificările morfologice, fiziologice, biochimice suferite de creer ca o consecinţă a : -acţiunii timpului asupra fiinţei vii -şi a interacţiunii fiinţei vii cu mediul –fizic- social - cultural (Binner si Bourlier) -cuprinde modificări - morfologice (structurale) - funcţionale Obişnuit îmbătrînirea se referă la trecerea timpului

3. Teoriile îmbătrînirii -teoria programării genetice -teoria imunitară -teoria hipoxică -teoria radicalilor liberi -teoria erorilor metabolice -teoria acumulării produşilor de catabolism

4. Îmbătrînirea cerebrală -caracteristici- -globală–afectează toate structurile cerebrale -neuron, nevroglie, sinapsă, vase -continuă - debut insidios după dezvoltare→25 ani -aceeaş celulă -lipofuscina precoce şi tîrzie -manifestată - modificările funcţiilor cognitive -fenomen complex - endo - exogen -specificitate -mare individualitate -cu o importantă autodeterminare

5. Îmbătrînirea cerebrală-diferenţiată- –mare varietate de manifestare – grup -individ -diferită şi specifică- marca personală - unică şi nerepetabilă (Naftali Raz-2006) varietate a ritmul de îmbătrînire–individualizat - individ - organ - funcţie Influenţat: -de caracteristicile personale - fragilităţilor, vulnerabilităţilor -endogene -genetice -biologice -exogene –mediulambiantsocio-cultural --vulnerabilitatile oscileazăîn timp datorită condiţiilor intrinseci-extrinseci -apar – perioade cu vulnerabilitate sau  -de posibilităţile personale de influenţare - strict individualizată

6. Îmbătrînire -cauze ●-endogene genetice ●-cauze exogene -somatice -psihice -sociale

7. Îmbătrînirea cerebrală - cauze genetice - -zestrea genetică personalăteoriile genetice ale îmbătrînirii -cunoaşterea ascendenţilor→ influenţa descendenţilor -sfatul genetic -longevitatea –mai ales cea activă a ascendenţilor = influenţă benefică asupra descendenţilor ●– cu îmbătrînirea –modulări în expresia genetică datorită ADN oxidativ -genele ce pierd din expresie:-receptorii Glu R1; -NMDA ; -R2A-(învăţare) ; -GABA-A; -plasticităţii sinaptice, -eliberare şi reciclare a veziculelor sinaptice -mai bine exprimate : -genele reparatoare ADN; -apărare antioxidantă

8. Factorii genetici Apolipoproteina E (APOE) -cromoz.19-3 alele –APOE2, APOE3, APOE4 Rol -encodare a colesterolului -în mecanismele reparatorii cerebrale ●Factori protectori –longevitatea ascendenţilor -Genotipul APOE2 -în cantitate mare rol protector -împidică: -atrofia hipocampică -nivelul proteinelor fosfotau din lichidul cerebrorahidian (Caselli RS. 2010; Chiang GC. 2010) ●Factori de risc - Genotipul APO E4 -îmbătrînirea cerebrala -demenţa mai ales la subiecţii mai tineri(Finch CE 2007)

9. FACTORII EXOGENI somatici fiziologice Fiziologice -menopauza -”marea criză de adaptare” -modificarea structurii somatice -modificarea mişcărilor - oboseala -modific. pulsiunilor sexuale  sau , sens diferit faţă de cele anterioare -andropauza -energia libidinală-substituită altor sisteme de valori Factor de risc  importantă rămîne armonia personalităţii =adaptarea la aceste crize existenţiale=

10. Cauzele exogene somatice patologice -factori de risc îmbătrînire cerebrală  -afecţunile somatice cronice -frecvenţă - peste 65 ani - 86% -boli cronice (Kaplan) Determină - –modificări în funcţionarea cerebralăprin -  O -  glucozei- dezechilibre H-E ex. -boli cardio-vasculare, ICC -insuficienţe-cardiace, respiratorii, renale -DZ - modificarea stilului de viaţă - calitatea vieţii =statutul de bolnav cronic = ex. -boli neurologice, epilepsia -TBC, b. invalidante

11. Îmbătrinirea -modificări sociale- Evenimente sociale - pensionarea - marginalizarea socială - modificările familiare - factori culturali Consecinţe -modificarea -statului social -rolul familiar -singurătatea - independenţei materiale şi fizice - a stimei faţă de sine -idei de devalorizare şi inutilitate -factori de vulnerabilitate psihică = stress cu rol: -accelerare a îmbătrînirii -factori etiopatogenici de boală psihică

12. Factorii socio-economici saracia -da nesiguranţă generală, existenţială -anxietate imp. -sistemul de valori -sistemul de evaluare -stil pozitiv de gîndire -armonia personalităţii -posibilităţile adaptative sau de luptă

13. Formarea creerului -4 etape succesive -nerogeneza proliferarea din celulele stem neuronale –zonele germinale -în zona ventriculară- din săpt. a 4-a -pînă la naştere -în zona subventriculară -din săpt. a 7-a - pînă la naştere -1 trilion –se pierd 90% din neuroni -apoptoza -diferenţierea în neuroni şi celule gliale –săpt. a 8-a pînă la naştere -migrarea neuronalăcatre locul genetic determinat -săpt. a 8-a - pînă la naştere -maturarea neuronală- integrarea neuronilor în reţele neuronale,sinaptogeneza - luna 6 pînă la naştere- se continuă şi după naştere (Sthal 2008 ; Liana Dehelean-2010 Volumul cerebral –de la 19 -33 luni pînă la 6 ani-9 ani o creştere lineară 13 % -la 5 ani se ajunge la 95 % din volumul cerebral al adultului -maxim la adolescenţă (Eric 2000)

14. Principalele modificări - îmbătrînirea cerebrală- -scaderea volumului cerebral -substanţa cenuşie-cortexul  -substanţa albă -raportului substanţă cenuşie/substranţă albă - a volumului lichidului cerebro-rahidian -modificările vaselor cerebrale -afectarea neurogenezei -afectarea sinaptogenezei

15. Volumul cerebral –scădere lineară -încet -după 16 ani -evident după 55 ani -rapid între 71 -80 ani (Eric Courchesne2000) -începînd cu 40 ani -5% / decadă(Kemper 1994) -ratele atrofiei globale la persoanele sănătoase  gradat cu vîrsta -între 30-50ani- 0,2%/an -între 70-80 ani - 0.3-0.5%/an -Greutatea creieruluigradat, lent –~0.1%/an- adultul tînăr- la 60 -70ani -apoi se accelerează

16. Volumul cerebral –substanta cenusie - Atrofia corticală –în relaţie directă cu vîrsta -neuniformăîn mozaic - declinul substanţei cenuşii în medie - 1,17 % pe an -pierderea substanţei cenuşii - mai  - cortexul frontal -cortexul parietal - faţă de cortexul temporal şi occipital -pierderea neuronilor : -5% -între 30-40 ani -10 % -pînă la 80 ani -20 % -peste 90 ani Principalele zone afectate -hipocampul -10% -20 % între 70-80 ani (Thomson 2003) -cortexul: - frontal -1% în fiecare an după 70 ani -vizual-80 % la 80 ani (Delavarrey) -cerebelos -2,5 % /decadă (Hall et al. 1995) -locus caeruleus -40 % după 40 ani -substanţa neagră

17. Cauzele atrofiei cerebrale ● Fiziologice Apoptoza -“sinucidere neuronală” - moarte celulară programată -proces activ-declanşat genetic -programul autodistugerea celulelor nervoase (John Keer-1972) -răspuns metabolic - atinge -celule îmbătrînite -celulele anormale (lezate, precanceroase) -nu afectează structurile neuronale ●Patologice Necroza neuronală -cauze -injurie cerebralăseveră –(traumatică, metabolică, vasculară) -răspuns inflamator cu dezordini grave -afectează structurile cerebrale

18. FACTORI DE RISC –ATROFIE CORTICALĂ- ●Corelaţie negativăîntre volumul substanţei cenuşii şi: -HTA - T sistolică (Taki 2004) -consumul de alcool -în special lobul F (Taki 2006) -obezitatea –BMI -rata substanţei cenuşii (Hiroshi 2012) -DZ- (Taki 2008) -depresie -sindrom depresiv -GDS-15; MMSE 22 în special afectarea lobului F si girusul precentral drept (Hiroshi 2012)

19. Substanţa albă-modificări macroscopice de volum Modificarea volumului substanţei albe datorat: Procesului de mielinizarea -proces continuu ● Volumul substanţei albe creşte -rapid-de la 19-33 luni la- adolescenţă -la 12-15 ani  74% -lent, linear, în platou-pînă la 40-50 ani -la 50 ani mielinizarea încetează ●Volumul substantei albe scade -treptat - 70-80 ani -scădereaestimată la 13% (Huppi 1998) Volumul substanţei albe -mai stabilă îşi modifică mai puţin grosimea -faţă de cea cenuşie

20. Hiperintensitatea substanţei - modificarile microscopice- Leucoaraioza →Infarctele lacunare - leziuni ischemice focale traiectul vaselor mici profunde -dupa AVC minore sau AIT de obiceiclinic silenţioase -rol reducerea perfuziei cerebrale- vulnerabilitate pentru ischemia subclinică (Pantoni 1996) -zone afectate-predilecţie regiunea frontală -progresează regiunile posterioare -cu vîrsta „modificări de SA legate de vîrstă” (Artero 2004) -zone mai puţin afectate -lobului parietal -piciorul posterior al capsulei interne -corpul calos (Sulivan 2003; Rovaris 2003) Rol în cogniţie -relaţii directă - integritatea substanţei albe şi cogniţie -faţă de grosimea substanţei cenuşii (Ziegler 2010) clasificarea Fazekas - leziuni punctiforme/confluente precoce/difuz confluente

21. Factori de risc afectarea substanţei albe albe Afecţiuni somatice vasculare Mecanism -afectarea perfuziei corticale - hipoperfuzie cronicăşi hipoxie -sindromul dislipidemic -angiopatia amiloidă -ateroscleroza vaselor mari determină: -degenerescenţa capilară -  O2 -  glucozei -modificări metabolice ale neuronilor -prăbuşirea neuro-sinaptică -depopulare neuronală Afecţiuni -hipoperfuzie cerebrală -hipotensiunea arterială -tulb. de ritm, FiA, insuficienţa cardiacă -circ. cerebrală deficitară -ASC, AVC, AIT -alcoolism cronic, anemii, hipotiroidii -toxice endogene, exogene

22. Substanţa albă- integritatea fibrelor- -vîrstarelaţie directă cu -scăderea integrităţii fibrelor -zone afectate -regiunea pericaloasă parietală -centrul oval -genunchiul corpului calos. (Zhang 2005) Rol –cogniţie -relaţie directă -îmbătrînire reuşită cu cogniţie bunăşi integritatea fibrelor substanţei albe Raportul substanta cenusie/ albă -scade rapid de la 19-33 luni la adulţii de 50-60 ani -mai ales la vîrstele înaintate sau la centenari ( Filipek 1994 ; Narayana 1995)

23. Vasele cerebrale ●-amiloidoza -capilarelor, precapilarelor -membrana bazală - depozite de amiloid ●-ateroscleroza-leziuni ischemice punctiforme sau confluente precoce -infarcte lacunare şi microsîngerări Zone afectate vasele : -lob T, Oc -cerebelului -nucleilor cenuşii ai trunchiului cerebral -vasele mari de la baza creerului Modificări ale peretelui vascular- metodele de imagistică - -vase- elongare şi tortuozitate (ex. artera bazilară) -îngroşări parietale şi calcificări (ex. sifoanele carotidiene) IMP -debitul sanguin cerebral –condiţii bazale -neschimbat

24. Neurogeneza adultului -toată perioada de adult - ritm foarte lent -scop -optimizarea funcţională a sistemului nervos -creşterea performanţelor cognitivesuport -învăţare hipocampică Zonele germinale ale adultului cu celulele stem neuronale nediferenţiate -girusul dentat hipocampic -neuronii precursori ai zonei subgranulare generatoare -astrocite (Miller- 2009) -bulbul olfactiv pentru -neuronii precursori ai zonei subventriculare genereaza -neuroni Gaba-ergici şi ainterneuronilor Dopaminergici (Stephen Stal, Gould MS-2007) Neuromigrarea -neuronii noi formaţi → funcţionali integrati perfect circuitele –determinati genetic Principalele zone -prefrontală- parietală -temporală inferioară -cu rol -cogniţie implicate în –învăţare -activităţile complexe -plasticitatea comportamentală -vîrstele diferite ale neuronilor acestor zone →dimensiunea temporală a memoriei (Gould 2002)

25. Neurogeneza hipocampică -mai activă de la naştere pînă în adolescenţă (pubertate) -descreşte treptat către senescenţă ●Factorii stimulatori ai neurogenezei hipocampice -învăţarea -exerciţiul fizic (Kuhn 2001) -psihoterapia -agenţi farmacologici(imipramina, serotoninergicele) -factorii de creştere - dubii rolul lor la vîrsta a treia (Pechnick -2009) ●Factori inhibitori ai neurogenezei hipocamopice -stressul-mecanism: -activarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal cu -eliberarea de hormoni glucocorticoizi → influenţează negativ rata neurogenezei din girusul dinţat(Kuhn 2001) -depresia -vîrsta -fenomenele neurodegenerative

26. Neuroplasticitatea -abilitatea creerului de a-şi modificastructura sau funcţionarea (Kolb 1988) -fenomenprezent – neuroni- astrocite -sinapsă -în condiţii favorabile astrocitele -se înmulţesc sau -se transformă în neuroni Virsta- afectează neuroplasticitatea sinaptică Cauza -reglare deficitară a sinapselor datorată alterării abilităţilor în reglarea Ca (Barnes 2006) -rezultate în : -pierderilor neuronale→ modifică structura creerului -modificarea abilităţile de propagare a potenţialului de acţiune →modifică funcţionalitatea • Sinaptogeneză =reacţia compensatorie a neuronilor restanţi →creşterea numărului contactelor cu vecinii rămaşi indemni

27. Se poate influenta imbatrinirea cerebrala? Argumente -neurogeneza adultului -neuroplasticitatea -apoptoza -rezerva neuronală -sinaptogeneza –remodelarea suprafeţelor sinaptice

28. Factorii cu rol protector pentru îmbătrînirea cerebrală ♦-Zestrea genetică ♦- Nivel ridicat de educaţie ♦- Activitatea psihică ♦- Activitatea fizică ♦-Dieta ♦- Stil de viaţă protector

29. Nivel ridicat de educaţie-rezerva cognitivă- Alcătuită din: -inteligenţa înăscută -experienţa dobîndită educaţional, ocupaţional, social (Scameas 2003; SternY, 2005) Menţinută -creativitatea, informarea, curiozitatea -evenimentele noi -integrare în actualitatea înconjurătoare (Anderton 2002; Scarmeas 2003) Rol protector -îmbătrînire normală - studiul Nun(Riley 2005) -patologia cerebrală -rezervă prezentă-funcţionare relativ normală -fără o rezervă cognitivă -îmbătrînire patologică -stil de viaţă cognitiv propriu- protecţia împotriva îmbătrînirii sau la apariţia demenţei ( Marioni RE 2012; Valenzuela M 2011)

30. Activitatea psihică →stimularea cognitivă -continuă, variată, interactivă, -hobiurilor vechi şi noi (Hether S -2012) -adaptată la fiecare subiect Mecanisme folosite - utilizării potenţialului plasticităţii neuronale - optimizării capacităţilor restante - folosirii rezervelor cognitive -suport - cogniţia bună din “ îmbătrînirea reuşită” sau “de succes” - definită de factori ca: -sănătatea fizică, sănătatea cognitivă, satisfacţia generală (a vieţii) şi/sau starea de bine, productivitatea şi/sau activitatea socială (Deep 2006)

31. Exerciţiul fizic –neuro-protecţie- Efecte : -menţinerea cogniţiei(Rolland Y-2010) -cresc nivelul neurotrofinelor şi a rezistenţei la stress -îmbunătăţesc activitatea metabolicăşi oxigenarea neuronului -imbunătăţesc eficienţa sistemului capilar şi oxigenarea cerebrală (Perla Kaliman 2011) Mecanisme -amplifică semnalizarea DA;  nivelul presinaptric al DA (Wang 2000) -scade hiperglutamatergia – mec. reglarea receptorilor presinaptici de NMDA - IGF şi BDNF  neurogeneza (Van Prag 2009) - IGF şi VEGF  angiogeneza (Van Prag 2009) - BNDF   plasticitatea sinaptică, densitatea spinelor dendritice(Van Prag 2009) -  rezistenţa la insulină   plasticitatea sinaptică,  energia neuronală • (Biessels 2006) -  enzimele antioxidative-  radicalii liberi (Radak 2007) -  perfuzia cerebrală   energia hipocampică (Stranahan 2009) -  obezitatea, HTA, colest., rezist. la insulină -  ischemia vaselor mici, • -  lez.substanţei albe(Aarsland 2010)

32. EXERCIŢIUL FIZIC Eerciţiile cardio-respiratorii - pacienţii cu MCI : - volumului hipocampic, lobul T nemodificat -modifacarea relaţiei -atrofie corticală / tullburarea cognitivă (Honea 2009) Activitatea fizică benefică -individualizată şi adaptată strict la nivelul cultural individual -în colectiv, cu menţinerea unor relaţii sociale vechi sau /şi noi

33. Dieta-factor protector Dietele indicate -hipocalorice, bogate în fructe, vegetale, peşte, omega 3, antioxidanţi • (Barberger 2007; Henderson 2009) Restricţia calorică cu 30% timp de trei luni -îmbunătăţit scorurilor fluenţei verbale -corelată cu -  nivelului plasmatic a insulinei şi a -sensibilităţii proteinei C ractive -scorurile cele mai bune cei cu cea mai mare aderenţa la dietă (Witte AV -2009) Consumul moderat de alcool - efecte benefice faţă de marii bautori sau băutorii cronici de băuturi tari (Anstey 2010; Virtaa JJ 2010)

34. Stil de viaţă protector -activ, angajat cu activităţi psihice şi fizice, socio-culturale -numeroase –permanente -menţinerea prieteniilor -cu dezvoltarea unor reţele sociale • (Hall 2009, Marioni 2012) -relaţionare -împotriva dezaferentării cognitive -lupta cu izolarea socială, singuratatea, cu repliere in sine sfat familiar - centre de zi “Cognitive lifestyl scor”(CLS) Urmăreşte: -educaţia, complexitatea ocupaţiei, activitatea fizică, activitatea pshică, angajarea activă socială, afecţiunile somatice -în special cele cu risc vascular - -13 000 vârstnici Anglia-10 ani Scorurile înalte - asociate cu -  densităţii neuronale şi - îngroşarea ariei 9 Brodman (Venezuela MJ -2012)

35. Factori de risc ai îmbătrînirii cerebrale ●Mecanisme de acţiune -necroza neuronală - depopularea neuronală ●Factori de risc -genetici -afecţiuni somatice –vasculare, -metabolice –diabetul zaharat -sedentarism-obezitate -afecţiuni psihiatrice -depresia, anxietatea -socio-economici -stress

36. Sedentarismul şi obezitatea Mecanism -creşterea acidului glutaminergic din hipocamp cu  stresului oxidativ (Radak 2000) Obezitatea risc pentru apariţia -DZ tip II -boli cardio-vasculare Modificările senzoriale - acuităţii vizuale -hipoacuzia

37. Factorii socio-economici Factorii sociali -factori de vulnerabilitate psihică = stress cu rol: -accelerare a îmbătrînirii -factori etiopatogenici de boală psihică - pensionarea - marginalizarea socială - modificările familiare - singurătatea - factori culturali  Factori economici- saracia -nesiguranţă generală, existenţială -anxietate

38. IMBATRINIRE- factori Protectori Risc -APOE 2-APOE 4 -nivel educaţie -nivel  educaţie -activitate psihică -activitate psihică -activitate fizică  -sedentarism -fărăinjurii cerebrale -cuinjurii cerebrale -somato-psiho-soc. -somato-psiho-sociale -fără-alcool, tutun -cu -alcool, tutun -adaptare la stress -dezadaptare la stress -personalitate armonioasă -dizarmonică

39. CONCLUZII -fenomen fiziologic, universal, complex - endo-exogen -specifică -în mozaic –zone -depopulare + depopulare  + indemne -nesemnificativă -doar 20% dupa 90 ani -caracteristici individuale - fc. specifici vulnerabilitate -endo-exogeni -posibilitate de acţionare asupra sa→ritm →consecinţe prin mecanismelor compensatorii -rezerva neuronala -plasticităţii neuronale -neurogeneza -autodeterminare –factorii protectori sau de risc -„îmbătrînire reuşită” sau „ îmbătrînire de succes” -concordanţa -vîrstacronologică - funcţională - subiectivă (Rowe JW Kahn-1987)