DHEA, GH ve Antioksidanların Kadın İnfertilitesindeki Yeri

1. DHEA, GH ve Antioksidanların Kadın İnfertilitesindeki Yeri Op Dr. Ayşin Akdoğan Ege Üniversitesi Aile Planlaması Araştırma ve Uygulama Merkezi İzmir

2. DHEA

3. DHEA

4. sulfataz • DHEA S DHEA androjen ve östrojenler • DHEA overteka hücreleri ve adrenal kortekste yapılır. • Kadınlarda 6–8 mg/gün DHEA ve 3.5–20 mg/gün DHEAS üretimi vardır ve yaşla azalır. • DHEAS serum kons. daha yüksektir ve yarı ömrü uzundur.

5. DHEA androjen (AR) ve östrojenβ (ERβ) reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. • Vaskülerendotelde reseptörleri vardır • Tam reseptör –etki mekanizması anlaşılamamıştır. • 6-8 yaşta artarak adrenarşı başlatırken maximum seviyelere 20-30 civarı gelirler ve bu yaştan sonrada azalmaya başlarlar.

6. “fountain of youth” • Diyet desteği : kognitif fonksiyonlar, libido ve atletik performans.

7. IGF -1 yapımını artırır (Casson 1998) • Direk etki? • PCOS benzeri ortam: primordialfolliküllerinprimerfoliküle geçişini artırarak etki? (Barad&Gleicher 2006)

8. Casson2000 • Önceki silkusta zayıf cevaplı 5 hasta 2 ay süre ile 80 mg /gün DHEA • 1 ve 2 siklus karşılaştırması(IUI siklusları) • Max E2 tedavili siklusta artmış • 1 hastada gebelik eldesi

9. 75 mg/gün DHEA

11. 75 mg/gün ortalama 17 hafta

13. 3x25mg/gün DHEA, ort 3.8 ay(gebelik testi pozitifliğinde tedavi kesilmiş) • Tedavi grubu yaş ortalaması 41.6±0.4 iken kontrol grubu yaş ortalaması 40.0±0.4 • Basal FSH 16/13 mIU/ml • DHEA alırken 6 hasta gebe kalmış

14. 50 mg/gün 2-6 ay

16. 73 DHEA kullanan gebede düşük oranı %15.1 (Amerikan ulusal IVF gebelik oranı %17.6) • Özellikle 35 üstü yaşlarda düşükleri önlemede daha etkili

18. Zayıf cevaplı hastalar 22 tedavi/44 kontrol • 25mg/gün 4-12 hafta • Pgd:x,y, 13,16,18,21,22. kromozomlar • Anöploidi kontrol grubunda %61.0 ± 22.4 tedavi grubunda % 38.2 ± 24.4( P < 0.001)

19. 35 yaş üstü, 6 haftalık düşük doz kullanım %61 %38

22. 31 yaş, basalfsh 21ıu/ml -6 ay 25 mg tidDhea-fsh:8.9ıu/ml: 35 hafta gebelik 30 yaş, basalfsh 16ıu/ml -4 ay 25 mg tidDhea-fsh:5.1ıu/ml: 14 hafta gebelik

24. Önceki sikluslarda zayıf cevap almış, hiç DHEA kullanmamış 33 hasta:basal değerler benzer • 17 hasta 6 hafta 75mg/gün DHEA alarak 1. siklus ve bundan 10-12 hafta sonra 2. siklus(9):toplam 26 siklus • 16 hastalık kontrol grubuna 1. ve 2. (9) siklus: toplam 25 siklus • 21. günden Long protokol:rFSH+rLH ile indüksiyon

26. 120 poorresponder • 30-120 gün 3x25 dhea • Longitudinal lineer regresyon analizi: AMH %60 (p<0.0002) artmaktadır

27. AMH artışı 38 yaş altı daha fazladır.

28. Antralfolliküllerinatrezisini engelleme?

29. Yan etkiler • Nadir yan etkiler: • Akne ve ciltte yağlanma • Seste kalınlaşma • Yüzde kıllanma • Saç tepesinde dökülme • 100mg/gün üstü nadir prokonvülsif etki • Uzun dönemde androjen ve östrojen bağımlı tümörlerde artış???

31. Sonuç • Ucuz ve kolay ulaşılabilir • Zayıf cevaplı hastalarda 3-4 aylık, düşük doz kullanım • Over cevabı ve gebelik eldesine olumlu etki • Gebelik kaybının azalmasına olumlu etki • Daha fazla randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var

32. Growth Hormon • Pitüiter kaynaklı, lokal olarak overde üretim+ • Pleotropik, multifonksiyonel hormon • Overde :granülozateka ve luteal hücrelerde reseptör • Steroidogenezis ve gametogenez Hull ve Harvey 1997 • GHRH-GH-IGF1 aksı • GH serum IGF inin primer regülatörüdür.

33. GH foliküllerin erken evresinde FSH ve IGF1 dan bağımsız olarak gelişmesine etkilidir. • Folikülapoptosiziniinhibe eder. • GH eksikliğinde serum IGF1 i düşük:folikül gelişimi bozuk, FSH duyarlılığı azalmış. • Oosit kalitesinin artması ,sitoplazmik ve nükleer maturasyonun koordinasyonuna etki

34. GH eksikliğinde COH protokolüne GH eklenmesi başarıyı artırır Homburg 1995 • HH hastalarda GH eklenmesi ile kullanılan Gn dozu düşürülebilir Harper 2003, de Boer 1997 • Gebelik oranlarında artma Harper 2003 • Uterus boyutlarında artma Tsilchoruzidou 2004

36. Kyrou 2009

38. Zayıf cevaplı olmayanlarda; • Gebelik oranları, canlı doğum oranları, elde edilen oosit sayısı, transfer edilen embriyo sayısı, kullanılan ampül sayısı ve yan etkiler benzer sıklıkta

39. Zayıf cevaplı olgularda

40. Daha önceki sikluslarında zayıf cevap veren grupta

41. Sonuç • Zayıf cevaplı hastalarda • Kullanılan eksojengonadotropin dozunu azaltıcı etki • Daha çok hastayı içeren kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç var

42. Antioksidanlar • Oksijen merkezde olan serbest radikaller reaktiveoxygenspecies (ROS) olarak bilinir. • ROS lar çevre moleküllerden elektron çalarlar • Oksijen ürünleri genelde iç mitokondri membranında oluşur ve hücre metabolizması için ATP üretimini sağlanır. • ROS belli seviyelerde tüm hücrelerde oluşurken yüksek konsantrasyonlara ulaşırsa oksidatif hasar oluşurki buda DNA hasarı ve hücre apoptozisine yani hücre ölümüne neden olur.

43. Kadın genital sistemindeki ROS lar • hidroksil radikal (OH-), • hidrojen peroksid (H2O2), • superoksit anyonu (O2-).

46. Normalde oksidan-antioksidan dengesi invivo olarak sağlanmaya çalışılır.Denge bozulduğu zaman ‘oksidatif stres’ oluşur • ROS nötralize edilen antioksidanlar: • tokoferol (vitamin E), • karotene, • askorbat (vitamin C), • Glutatyon, • SOD(süperoksitdismutaz), • glutatyon peroxidaz, • Katalaz. • ……. • ………

47. Oksidatif stresin infertilite nedeni olduğuna dair bulgular mevcuttur; • folikülogenezis, • Oosit maturasyonu • sperm DNA hasarı • nekrozoospermia, • asthenospermia, • endometriosis • defektifembiyo gelişimi Guerin 2001,Jozwik1999, Shiotani 1991, Behrman2001,Sugino 2000)

48. Oksidatifstres sıklıkla hücre membranınıhasarlayarak embriyo gelişimini bozar ve fragmente embriyo oluşumuna neden olur. Agarwal2003, Jurisicova1996 • Endometriozistede artmış makrofaj seviyeleri ile birlikte peritonealROS ta artma izlenmiştir Gupta 2006 • İdiopatikinfertilitedeperitoneal ROS ta artma ve antioksidan seviyelerinde azalma rapor edilmiştir Polak 2001, Wang 1997