L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI

1. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Prof. Enzo Vicari Prof Associato Med Interna Univ CT UOC Andrologia- Ospedale Garibaldi Centro, Catania Coordinatore Sezione Regione Sicilia- SIA

2. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI • Obiettivi dell’apprendimento • Fornire al MMG elementi formativi utili per • classificare i diversi tipi di prostatite • identificare categorie diagnostiche suscettibili di antibiotico-terapia • Precisare il ruolo del MMG nella gestione delle prostatiti Scopo Aggiornare il MMG su valutazione, classificazione e trattamento delle infezioni uro-genitali maschili

3. Quale interesse trova il MMG,nella sua pratica clinica, trattando di infezioni uro-genitali maschili? Nell’ambito delle visite ambulatoriali, le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono seconde, in campo infettivo, solo alle infezioni respiratorie. Le UTI rappresentano le più frequenti infezioni in assoluto sia in ospedale che in case di riposo costituendo da sole oltre un terzo di tutte le infezioni contratte in questi due ambienti . Visite ambulatoriali annue per UTI: 6.200.000. Nel maschio, le UTI richiedono quasi sempre un’attenzione clinica maggiore in quanto fattori di rischio e comorbidità prolungano il necessario trattamento o aumentano le probabilità di fallimento terapeutico (di breve durata). Pertanto, nel maschio, le UTI sono considerate quasi sempre “complicate”. • Chronic bacterial prostatitis is the most frequent cause for recurrent urinary tract infection in young and middle-aged men • Wagenlehner FM, Naber KG. Curr Urol Rep. 2004, 5(4):309-16

4. IL PAZIENTE CON INFEZIONE VIE URINARIE CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA SEDE U.T.I. BASSE Uretriti Cistiti Prostatiti U.T.I. ALTE Pielonefriti Ascessi renali Ascessi pararenali CLASSIFICAZIONE CLINICA (più utile nella pratica clinica) INFEZIONI VIE URINARIE “COMPLICATE” INFEZIONI VIE URINARIE “NON COMPLICATE” Al momento di presentazione di un’insorgenza acuta di sintomi del tratto urinario, di solito non è sempre possibile classificare o distinguere pazienti con UTI non complicate vs. UTI complicate. Tuttavia è importante indagare sui fattori che sono tradizionalmente considerati markers di potenziali forme di UTI complicate. Sobel, Best Practice Med 2002

5. INFEZIONI DELLE VIE URINARIE(urinary tract infections = UTI): classificazione clinica A. INFEZIONI NON COMPLICATE B. INFEZIONI COMPLICATE • Colpiscono soggetti di entrambi i sessi. • Sono associate con fattori di rischio, • riconducibili a: • Alterazioni anatomo-funzionali del • meccanismo della minzione • (che determinano ostruzione al flusso!) • Mezzi / Agenti patogeni infettanti • Aumentano il rischio di infezioni acquisite o di • fallimenti terapeutici • Colpiscono soggetti sani (per lo più • donne; rare nel maschio)(sotto forma di • batteriuria asintomatica) con: • meccanismi anatomo-funzionali • minzionali intatti; • assenza di fattori di rischio • assenza di comorbilità sottostanti Sobel, Best Practice Med 2002 Nel maschio, le UTI sono considerate quasi sempre complicate. Hooton, J Antimicrob Chemother 2000

6. Fattori di rischio per UTI complicata • Sesso maschile • Senescenza • Gravidanza • Catetere urinario a permanenza • Infezione nosocomiale • Recente, pregresso intervento chirurgico tratto urinario • Alterazioni anatomo-funzionali del meccanismo della minzione • - calcoli (renali, vescicali,prostatici) • - stenosi (uretra o uretere) • -ostruzione prostatica (IPB, K) • -reflusso vescico-ureterale • -vescica neurologica (diabetici,portatori di lesioni del midolo spinale, sclerosi a placche) • -malattia renale policistica • Recente uso di antibiotici • Sintomatologia insorta da oltre 7 gg • Diabete mellito • AIDS; immunosoppressione farmacologica /nefro-trapianto Johnson & Stamm, 1987; Eur Ass Urol 2002 Sobel, Best Practice Med 2002

7. INFEZIONI DELLE VIE URINARIE(urinary tract infections = UTI): fattori predisponenti In entrambi i sessi Indagini strumentali Urolitiasi Anomalie anatomiche/funzionali che non permettono l’efficace svuotamento della vescica Patologie sistemiche (diabete mellito) Reflusso vescico-ureterale Nella donna Brevità anatomica dell’uretra Attività sessuale (microtraumi al meato uretrale) Gravidanza, parto, aborti Alterazione flora batterica da uso di antibiotici Contraccettivi orali Età più esposte: donne giovani; post-menopausa

8. In un paziente con sospetta UTI complicata delle basse vie urinarie, l’approccio metodologico tradizionale risulta è stato completo? ..... Limiti dell’approccio metodologico tradizionale LIMITI DELL’ANAMNESI LIMITI DELL’ITER DIAGNOSTICO Interroga poco su igiene ed abitudini sessuali La sintomatologia spesso non correla bene con la localizzazione dell’infezione. Forme criptiche di UTI possono presentarsi clinicamente semplicemente come “febbre di origine inspiegata” Sintomi/segni di UTI possono nascondere Una patologia di origine prostatica Nell’anziano, la batteriuria è spesso asintomatica Urinocoltura poco standardizzata: Frazione del mitto da esaminare, Patogeni da ricercare Carica batterica non sempre richiesta/specificata Iter diagnostico incompleto (se e quando esclude Infezioni di origine uro-genitale) sul paziente e/o sul partner LIMITI DELL’ES. OBIETTIVO Routinariamente focalizzato all’addome, trascura/omette app. uro-genitale (inclusa esplorazione ano-digito-rettale) Nel maschio, con presentazione clinica di UTI complicata delle bvu non classificabile, sulla base di una serie di limiti dell’approccio metodologico tradizionale di I livello, si deve porre il sospetto diagnostico per un’altra entità nosografica: Male Accessory Gland Infection (MAGI)

9. UTI COMPLICATE  MALE ACCESSORY GLAND INFECTIONS (MAGI) MALE ACCESSORY GLAND INFECTIONS (MAGI) PROSTATITI PROSTATO-VESCICULITI PROSTATO-VESCICULO-EPIDIDIMITI (prostato-vesciculo)-EPIDIDIMO-ORCHITI La prostatite rappresenta di per sé una forma di UTI complicata. Non sapere riconoscere una prostatite (importanza della diagnosi precoce di prostatite) al momento della diagnostica differenziale tra le forme di UTI complicata, procura al paziente una serie di sequele: Organiche: MAGI estese a più ghiandole (MAGI complicate); Funzionali: infertilità maschile da cause escretorie; possibili disturbi sessuali della eiaculazione.

10. Enzo Vicari Sezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna, Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Catania University of Florence, EAA-ESAU Male Accessory Gland Infections Disorders of Gender Identify Prostatitis and fertility Florence, December 15-17, 2005

11. Sperm parameters and local inflammatory response found in infertile patients in presence (MAGI US+) or absence (MAGI US-) of multiple ultrasound abnormal signs (US+) suggestive of different extension of microbial MAGI PVE = prostato-vesiculo-epididymitis *p<0.01 vs. P or PV patient groups; °p<0.01 vs. matched-groups MAGI US- or controls

12. PROSTATITIS = INFERTILITY Doubt negative influence PROSTATIS = MAGI =INFERTILITY Doubt negative influence If we assume that PROSTATITIS is not equal to MAGI MAGI = umbrella term which includes Prostatitis Prostato-vesiculitis Prostato-vesiculo-epididymitis Negative influence on fertility Intermediate High Low Problem definition

13. Prevalenza delle infezioni delle ghiandole accessorie maschili nei pazienti con eiaculazione precoce Vicari (CT), Calogero (CT), Battiato (CT), Carosa (AQ), Lenzi (Roma), Jannini (AQ). Tutti e 3 i gruppi furono sottoposti alle stesse indagini diagnostiche(anamnesi, classificazione EP, es.obiettivo con DRE, TRUS, spermiogramma con conta leucocitaria, spermiocoltura, test Stamey). La prevalenza di EP nei pzt con MAGI era più elevata che nella popolazione generale (5-20%). L’elevata prevalenza di MAGI in pzt con EP(28.6%) e di EP in 2 gruppi differenti di pzt con MAGI (18-27%) suggeriscono un link.

15. Prostatite (NIDDK/NIH, class. proposta 1995, pubblicata 1999) • Definizione • Sindrome che comprende LUTS ed infiammazione prostatica • Infiammazione prostatica con/senza sintomi • Sintomi riferiti alla prostata con/senza infiammazione Ref. Classificazione Krieger et al., JAMA 1999 Frequenza * Brunner et al., 1983; McNaughton Collins et al., 2000; * * Roberts et al., 1998;

16. ASPETTI ULTRASONOGRAFICI DI FLOGOSI CRONICIZZATE DELLE GHIANDOLE ACCESSORIE MASCHILI PROSTATITE (P) Essa è sospettata in presenza di > 2 dei seguenti segni ecostrutturali (US): 1) Asimmetria di volume ghiandolare; 2) Zone di ipoecogenicità (segno di edema); 3) Zone di iperecogenicità (segno di aree di calcificazione) 4) Ectasia del plesso venoso periprostatico PROSTATO-VESCICULITE (PV) Essa è sospettata, in presenza di >2 segni US di P + >2 dei seguenti segni US: 1a) Aumento (>14 mm) di diametro antero-posteriore (DAP) mono- bilaterale; 1b) asimmetria >2,5 mm (pur con DAP normale 7-14 mm) rispetto alla vescicola controlaterale); 1c) Ridotto (<7 mm) DAP mono- bilaterale 2) Epitelio ghiandolare ispessito e/o calcificato; 3) Aree policicliche separate da setti iperecogeni, in una o entrambe le vescicole PROSTATO-VESCICULO-EPIDIDIMITE (PVE) Ai suddetti segni US di PV, si devono aggiungere >2 dei seguenti segni US: 1) Aumento di volume della testa (diametro cranio-caudale > 12 mm) (reperto mono- o bilaterale); e/o della coda (diametro cranio-caudale > 6 mm) (reperto mono- o bilaterale); 2) Presenza di microcisti multiple nella testa e/o nella coda epididimaria (reperto mono o bilaterale); 3) Ipoecogenicità o iperecogenicità (segni di edema) epididimaria mono o bilaterale; 4) Cospicuo idrocele mono- o bilaterale Vicari, Hum Reprod, 1999; Vicari, Hum Reprod, 2000

17. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Obiettivi terapeutici Prof. Enzo Vicari Prof Associato Med Interna Univ CT UOC Andrologia- Ospedale Garibaldi Centro, Catania Coordinatore Sezione Regione Sicilia- SIA

18. Ridurre i sintomi Eradicare i germi responsabili della infezione Normalizzare i parametri di flogosi Prevenzione delle complicanze A breve termine Prevenzione delle ricorrenze Riduzione delle reinfezioni Migliorare la qualità del liquido seminale A lungo termine L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Obiettivi terapeutici primari (da Weidner et al., 1998 modificata)

19. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Obiettivi terapeutici secondari Compliance (os; mono-somministrazione) Sicurezza Livelli di resistenza Tollerabilità Costo

20. Anamnesi attiva (symptom severity index: NIH-CPSI) Esame obiettivo, inclusa DRE Cercare (stadiare) sintomi specifici • Test Stamey (o test di Nickel) • Urinocoltura (ctg. I, II) • Spermiocoltura (ctg II) • Tampone uretrale per Clamydia • o Ureaplasma urealyticum (ctg II) Caratterizzare la prostatite I livello Spermiogramma (WBC elevati) (ctg IIIa) Test Stamey (WBC elevati) (ctg IIIa) Secreto prostatico (WBC elevati) (ctg IIIa) II livello TRUS PSA I livello Accertare segni di flogosi uro-genitale II livello Accertare segni di flogosi Morfostrutturale ghiandolare (PSA) Spermiogramma standardizzato comprendente analisi completa di parametri: Spermatici: Citologici (WBC) chimico-fisici Ricercare dispermia quantitativa Verficare presenza di criteri di MAGI (sec. WHO) Prostatite: percorso metodologico suggerito dagli obiettivi terapeutici TAPPA PRESUPPOSTO PROCEDIMENTO Ridurre i sintomi Eradicare germi responsabili di infezione Normalizzare i Parametri di flogosi Migliorare la qualità del liquido seminale

21. Test Meares & Stamey (1968) Criteri (sec. Meares & Stamey) per porre diagnosi di prostatite batterica cronica Conta colonie di un patogeno 10 volte maggiore in VB3 vs VB1 e/o VB2 Conta colonie di un patogeno 10 volte maggiore in EPS vs VB1 e/o VB2 Esame citologico significativo = leucociti >10 pcm (40x)

22. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Council for Appropriate and Rational Antibiotic Therapy (CARAT) criteria • Un trattamento antibiotico deve • Essere sostenuto da evidenze cliniche • Fornire benefici terapeutici documentati • Essere sicuro • Essere il miglior farmaco per la durata ottimale • Avere un buon bilancio costo/beneficio Thomas G et al, CARAT, Am J Med., 2005

23. EVIDENCE BASED MEDICINE (EBM) Livello evidenza CRITERI CLINICI BASATI SU EVIDENZE +++++ Review sulle basi di più studi randomizzati, prospettici ++++ 1 Studio Randomizzato, prospettico +++ Studio su coorti, approcci caso-controllo ++ Altri studi (purchè in alto numero) + Parere di esperti, studi descrittivi I II III IV V Sackett et al., Evidence-based medicine, NY 1997; Scales et al, Evidence based clinical practice:a primer for urologists, J Urol 2007

24. PROSTATITI : TRATTAMENTI SUGGERITI (1) CATEGORIE DI TRATTAMENTO PRIORITA’ ALTA ANTIBIOTICI α-BLOCCANTI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) MISURE ANALGESICHE: analgesici, aminotriptilina MASSAGGI PROSTATICI ++++ +++ +++ +++ +++

25. PROSTATITI : TRATTAMENTI SUGGERITI (2) CATEGORIE DI TRATTAMENTO PRIORITA’ MEDIA BIOFEED-BACK FITO-TERAPIA INIBITORI ALFA-REDUTTASI (finasteride) PROSTATE DEVICES (TUNA, TUNT, ipertermia) PSICOTERAPIA TERAPIA ALTERNATIVA (meditazione, agopuntura) ++ ++ ++ ++ ++ ++

26. PROSTATITI : TRATTAMENTI SUGGERITI (3) CATEGORIE DI TRATTAMENTO PRIORITA’ BASSA EPARINOIDI CAPSAICINA ALLOPURINOLO MISURE CHIRURGICHE (TUR-, TURP, Prostatectomia radicale) + + + + INTERVENTI GENERALI (con efficacia non quantificata) DIETOTERAPIA CORREZIONE ABITUDINI (ridurre:alcool, spezie;lassativi; bici-moto) CORREZIONE ALTERAZIONI ALVO ATTENZIONARE: COLOPATIE INFIAMMATORIE, FUNZIONALI; CONGESTIONE EMORROIDARIA; FISTOLE ANO-RETTALI

27. REQUISITI DI UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO RAZIONALE Percorso metodologico Risposta a quesiti A chi? Individuare modelli clinici adeguati (indicazioni) Scelta di farmaci appropriati, orientati dalla patogenesi, privi di spermiotossicità Cosa? Quando? Scelta del momento clinico più adatto, al fine di una ottimizzazione

28. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI A chi? INDICAZIONI Prof. Enzo Vicari Prof Associato Med Interna Univ CT UOC Andrologia- Ospedale Garibaldi Centro, Catania Coordinatore Sezione Regione Sicilia- SIA

29. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Giudizio essenziale della EAU sull’antibiotico-terapia

31. TRATTAMENTO DELLA PROSTATITE ACUTA (=ctg I, sec.NIH) Prova di Stamey (Urinocoltura frazionata: I fraz) ANTIBIOTICO-TERAPIA (p.es. FLUOROCHINOLONI)* RIVALUTAZIONE ANTIBIOTICO-TERAPIA (dopo esami Colturali di controllo) Eventuale Ecografia prostatica transrettale (in caso di Persistenza e/o nel sospetto di formazione/i ascessuale/i) *I requisiti richiesti al farmaco per le forme croniche, non sono richieste per le forme acute, in quanto la barriera vascolare prostatica è resa permeabile dai mediatori della flogosi.

32. Cicli intermittenti di 2 settimane/mese x almeno 3 mesi (Vicari, Hum Reprod 2000)

33. L’ANTIBIOTICO-TERAPIA NELLE INFEZIONI URO-GENITALI MASCHILI Cosa? Scelta dell’antibiotico Prof. Enzo Vicari Prof Associato Med Interna Univ CT UOC Andrologia- Ospedale Garibaldi Centro, Catania Coordinatore Sezione Regione Sicilia- SIA

34. I chinoloni sono suggeriti come trattamento iniziale nelle regioni in cui la resistenza ai patogeni urinari a Tmp-Smx è >10-20% (Gilbert et al. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy, 2004) In Italia , la resistenza degli uropatogeni al Tmp-Smx è >20% (Fadda G et al, J Chemother 2003), e pertanto l’uso di Tmp-Smx è poco proponibile (specie nelle UTI complicate)

36. TRATTAMENTO DELLA PROSTATITE CRONICA BATTERICA(=classe II, sec.NIH) Microorganismi coinvolti°° *“patogeni prostatici certi” Gram- Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Klebsiella sp., Proteus, Serratia, Pseudomonas sp, etc.) (category II, NIH classification). “patogeni probabili” Gram+ Enterococcus sp, Staphylococcus aureus “patogeni possibili” germi coagulasi-negativi (Staphylococcus); Chlamydia, Ureaplasma, Anaerobi *Essi hanno una stretta correlazione con una chiara storia clinica pregressa e/o ricorrente di UTI, STD; con alcune alterazioni congenite uro-genitali (quali fimosi, ipospadia, criptorchidismo) attenzionabili all’esame obiettivo; °°riscontrati ad elevata carica batterica mediante spermiocoltura quantitativa previa diluizione 1:2 del plasma seminale(Comhaire et al., 1980) (>103 germi patogeni Gram negativi; >104 Germi patogeni possibili), e/ dopo tampone uretrale ottenuto dopo massaggio prostatico: test dei 4 (Meares and Stamey, 1968) e/o dei 2 bicchieri (Nickel, 1997). Naber & Weidner, J Antimicrob Chemoth, 46, 157 (2000)

37. A Population Pharmacokinetic Analysis of the Penetration of the Prostate by Levofloxacin Drusano et al, Antimicrob Agents Chemother. 2000 August; 44(8): 2046–2051 20 patients (aged range, 47 to 94 years) selected in 3 medical centers were studied. Patients who were undergoing prostatic surgery for benign prostatic hypertrophywere administered 500 mg of levofloxacin orally every 24 h for 2 days prior to surgery, and then on the day of surgery, 500 mg was administered as an hour-long, constant-rate intravenous (i.v.) infusion. Penetration was determined as the ratio of the area under the concentration-time curve (AUC) of levofloxacin in the prostate to the plasma levofloxacin AUC. Concentrations of levofloxacin in the prostate as determined by high-performance liquid chromatography.Times are after the end of the actual administration of the intravenous infusion are shown. ●, concentration of drug in prostate.

38. A Population Pharmacokinetic Analysis of the Penetration of the Prostate by Levofloxacin Drusano et al, Antimicrob Agents Chemother. 2000 August; 44(8): 2046–2051 When we calculate the penetration drug ratio, either from the mean parameters (2.96 [Fig. 2A]) or from the mean of a 1,000 subject Monte Carlo simulation (4.14), it is clear that much higher levofloxacin concentrations are present in the prostate, on average, than are present in the plasma. This seems to be an impossible finding. The answer is provided in Fig. 2B. The amount of drug present in the plasma always exceeds that present in the prostate. It is only because the volume of prostate distribution is much smaller that the concentrations become so great. Dotted line = drug concentration in prostate; Solid line = drug concentration in plasma.

39. Management terapeutico Nuove strategie (evidenza-basate) *= uropatogeni tradizionali; ° = uropatogeni non tradizionali

40. TRATTAMENTO DELLA PROSTATITE CRONICA BATTERICA(=classe II, sec.NIH) COMPENDIO TERAPEUTICO CON FLUOROCHINOLONI Bacteriological cure Giessen Study Fino al 92% dopo 3 mesi 70-80% dopo 12 e 24 mesi Ciprofloxacina Naber /German Study Group 89% dopo 1 mese di follow up Ofloxacina Vicari 75.0% dopo 1 ciclo di 14 gg 92.5% dopo 3 cicli di 14 gg 87.5% dopo 3 mesi di wash-out Weidner et al, Drugs 58 (Suppl 2) 103, 1999 Naber et al, Int J Antimicrob 14, 143, 2000 Vicari, Hum Reprod, 15, 2536-2544,2000

41. Effects of different antimicrobials (ofloxacin or doxycycline, pooled) treatment during the trial in prostatitis, prostato-vesiculitis (PV) and prostato-vesiculo-epididymitis (PVE) subsets. Modificata da Vicari, Hum Reprod, 2000

42. Meccanismi patogenetici responsabili di infertilità maschile da cause escretorie (MAGI-correlata) • disfunzione secretoria di 1 o più ghiandola accessoria affetta; • 2) deterioramento della spermatogenesi; • 3) subostruzione (mono-bilaterale) organica o functionale del tratto seminale che collega le varie ghiandole tra loro.

43. Schlegel et al., 1991; Vicari, 2000; Abd-Allah et al, 2000; Wong et al, 2003.

44. Studio di non superiorità

45. Terapia antibiotica • può essere utilizzata • inizialmente nelle prostatiti croniche abatteriche infiammatorie (NIH IIIa) e continuata in caso di regressione dei sintomi (infezione criptica non rilevata? – Naber 1993); • in alcune forme di IPB con PSA elevato e DRE negativa (nel sospetto di prostatite asintomatica istologica (NIH IV) (frequenza di infezione batterica fino al 24.2%, Li et al 2004) • non trova consenso nelle forme croniche abatteriche non infiammatorie (NIH IIIb) (Wagenlehner & Naber, 2003)

46. NIH III

47. NIH III Xu et al, 2007; Guo et al., 2008

48. TRATTAMENTO DELLA PROSTATITE CRONICA INFIAMMATORIA(=classe III, sec.NIH)

50. “Malattie acute e croniche sono due paradigmi differenti di assistenza” (Lacroix & Assal, 2003) Mal.cronica = paziente “soggetto della propria salute”: stabilito il motivo della malattia o del disagio, e le misure di intervento (terapia, cambiamenti di stile di vita) è chiamato ad aderire o meno (compliance) a tale misure (attraverso una educazione alla salute ed alla terapia) (paziente è “centro della decisione”). Il paziente stabilisce col medico un rapporto di partneriato: il curante diventa “educatore curante” chiamato a trasmettere valori e norme di salute, guidando il paziente verso uno “spazio di salute” migliore. Mal. acuta = paziente “oggetto di cura”, a cui viene chiesto il consenso informato, ma a cui sfugge fondamentalmente la decisione terapeutica (il medico è “centro della decisione”).