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ANESTETICO LOCALE

ANESTETICO LOCALE. Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita’ di attivare e condurre un potenziale d’azione. Cosa ci interessa di un anestetico locale?. Onset time Durata del blocco Potenza del farmaco Tossicita’ del farmaco.

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ANESTETICO LOCALE

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Presentation Transcript

  1. ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita’ di attivare e condurre un potenziale d’azione...

  2. Cosa ci interessa di un anestetico locale? • Onset time • Durata del blocco • Potenza del farmaco • Tossicita’ del farmaco

  3. Cosa dobbiamo conoscere? • Meccanismo d’azione • Struttura molecolare • Proprietà chimico-fisiche • Farmacocinetica

  4. ANESTETICO LOCALE Meccanismo d’azione Na+ ASSONE K+ K+ Na+

  5. R R Struttura NH-C-CH2- polo idrofilo =O polo lipofilo Aminoamidi CH2-CH3 N CH2-CH3 Aminoesteri C-O-CH2- =O

  6. O C2H5 CO Aminoesteri 1884 • Cocaina • Benzocaina • Procaina • Tetracaina • Clorprocaina 1900 H2N C2H5 1905 H2N CH2 N CH2 CO O C2H5 1930 1955

  7. Amino-esteri • Procaina: brevedurata d’azione (vasodilatante) alto potere allergenico • Clorprocaina: onset rapido, bassa tossicità, breve durata d’azione. Per via subaracnoidea danni neurologici da metabisolfito usato come conservante in passato.Attualmente EDTA come conservante ma è vietato l’uso spinale . Valido per blocchi nervosi periferici e an.epidurale di 30-60 min • Tetracaina:lunga durata d’azione, onset lento, alta tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea • Benzocaina : gel per uso odontoiatrico

  8. C2H5 N C2H5 C3H7 CH3 C4H9 N N N Aminoamidi CH3 Lidocaina CH2 NH C O CH3 Mepivacaina Ropivacaina Bupivacaina

  9. Proprieta’ chimico-fisiche • Liposolubilita’ • Legame proteico • Costante di dissociazione • Stereoisomeria

  10. COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ONSET DEL BLOCCO

  11. [RN-] [H+] Ka = [RNH] COSTANTE DI DISSOCIAZIONE R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione RNH = RN- + H+

  12. [RN-] pH = pKa + log [RNH] COSTANTE DI DISSOCIAZIONE R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione pKa = log. di Ka pH = log. di [H+] più ilpKa è basso, più a pH fisiologico aumenta la quota non ionizzata liposolubile di anestetico che diffonde velocemente verso i recettori di membrana

  13. % non ionizzata pKa a pH 7.4 24% Lidocaina 7.9 39% Mepivacaina 7.7 17% Bupivacaina 8.1 17% Levobupivacaina 8.1 17% Ropivacaina 8.0

  14. COSTANTE DI DISSOCIAZIONE L = Lidocaine B = Bupivacaine A = Amethocaine P = Procaine

  15. PER MODIFICARE L’ONSET • riscaldamento: modifica il pKa • aggiunta di NAHCO3: migliora l’onset variando il ph della soluzione

  16. Lidocaina e Mepivacaina: l’aggiunta di Bicarbonato di sodio aumentando il pH della soluzione, aumenta la quota non ionizzata e liposolubile dell’anestetico e accorcia l’onset a causa del pKa elevato l’aggiunta di bicarbonato rischia di farli precipitare L’acidosi nei tessuti infiammati determina aumento della quota ionizzata non diffusibile di anestetico e ritarda l’onset Bupivacaina Ropivacaina Levobupivacaina

  17. FATTORI CHE INFLUENZANO onset • Diffusibilità (maggiore idrosolubilità agevola diffusione in mezzo acquoso) • Dose utilizzata • Concentrazione • Dove e come l’anestetico viene iniettato SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO

  18. LEGAME PROTEICO DURATA DEL BLOCCO BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58:701-16

  19. Durata legame proteine (min) (%) 100 Lidocaina 65% 100 Mepivacaina 74% 175 Bupivacaina 95% 175 Levobupivacaina 95% 150 Ropivacaina 94%

  20. a1-glicoproteina acida = Alta affinità, bassa capacità Albumina = Bassa affinità, alta capacità

  21. Finchè l’anestetico trova siti proteici a cui legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. • Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dell’anestetico libero in circolo con severi effetti tossici senza segni premonitori. • Condizione simile si ha per la caduta del pH plasmatico che causa dissociazione dell’anestetico dalle proteine

  22. Raj PP. Clincal Practice of Regional Anesthesia. 1991:73-105

  23. a1-glicoproteina acida Reazione di fase acuta (infezione, stress chirurgico)

  24. Capacita’ legante delle proteine plasmatiche Riduzione del ph plasmatico

  25. [α1-glicoproteina acida] Gravidanza

  26. Durata dell’effetto Dipende anche da • Dosaggio e concentrazione • Riassorbimento dal tessuto al sangue (↑↑con aggiunta di vasocostrittori ma non per Levobupivacaina e Ropivacaina)

  27. D.J.Newton. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine with and without epinephrine in peripheral human skin. Br.J.of Anaesth 2005,94;5:662-7

  28. LIPOSOLUBILITA’Potenza Valutata con la Concentrazione minima efficace (Cm): la concentrazione minima di anestetico in grado di determinare entro 5 min una riduzione del 50%del potenziale d’azione di una fibra nervosa immersa in una soluzione a pH 7,4 e stimolata con frequenza di 30 cicli al secondo BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58:701-16

  29. Potenza comparativa degli anestetici locali

  30. % risposta 100 50 0 Occorre differenziare tra potenza anestetica ed efficacia clinica

  31. Indice clinico di potenza MLAC (minimum local analgesic concentration) concentrazione efficace nel 50% della popolazione in studio (EC50) Ropivacaine MLAC 0.089%

  32. Levobupivacaine MLAC 0.087%

  33. Levobupivacaine vs ropivacaine for sciatic nerve block in the rat Sinnot CJ, Stricharts GR. Regional Anesthesia Pain Medicin 2003;28:294-303 Blocco Motorio-Sensoriale 0,0625% 0,125% 0,25% Levobupivacaina 30% > Ropivacaina Levobupivacaina = Ropivacaina Levobupivacaina 30% > Ropivacaina Determinazione MLAC minima dose efficace nel 50% dei soggetti con tecnica di allocazione sequenziale up and down non dà informazione sulla intera curva dose-risposta Lyons G, Coulomb M. Epidural pain relief in labour: potencies of levobupivacaine and racemic bupivacaine Br J Anaesth 1998;81:899-901 no differenze Polley LS, Coulomb MO. Relatives analgesic potencies of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labor. Anesthesiology 1999;90:944-50 Bupivacaina 40-50% più potente di Ropivacaina

  34. Minimum Local Anaesthetic Dose (MLAD) of intrathecal levobupivacaine and ropivacaine for caesarean section. The MLAD50 of levobupivacaine for caesarean section was11.10 mg (C.I.95%: 10.65-11.56) The MLAD50 of ropivacaine for caesarean section was14.22 mg (C.I.95%: 13.67-14.77) Potency ratio spinal levobupivacaine/ropivacaine: 1.28 (C.I.95%: 1.20-1.36)

  35. R2 R2 C C R1 R1 H H Left isomer Right isomer R3 R3 Stereoisomeria s-Bupivacaina e s-Ropivacaina TOSSICITA’ rispetto a Bupivacaina

  36. Tossicità Locale Tossicità Sistemica Tossicità degli a. locali

  37. Tossicità locale (in vitro) • Tutti gli a. locali hanno potenziale • neurotossico diretto in vitro • Dosi impiegate • Durata dell’esposizione

  38. Tossicità locale (nell'uomo) Lidocaina > Mepivacaina > Bupivacaina > Levobupivacaina e Ropivacaina • Transient radicular irritation • S. Cauda equina • Lesioni nervose permanenti • Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale • Maldistribuzione • Errata somministrazione (iniezione intraneuronale) Iniettare lentamente a pz sveglio fermarsi al minimo dolore in sede di iniezione !

  39. Tossicità sistemica • Assorbimento sistemico • Presenza in circolo di anestetico attivo cioè non legato alle proteine Si verifica per • Dosi > di quelle consigliate • Somministrazione accidentale in vaso sanguigno

  40. Gravità degli effetti dipende da: • Tossicità del farmaco • Lipofilia mepivacaina < lidocaina < ropivacaina <levobupivacaina < bupivacaina • Frazione libera ipoprotidemia, ipercapnia, acidosi metabolica • Dose somministrata • Velocità e sede di somministrazione • Condizioni del paziente

  41. La gravidanza aumenta la cardiotossicità della bupivacaina probabilmente a causa della maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma da ridotto legame proteico plasmatico

  42. COMPARTIMENTO CENTRALE COMPARTIMENTO PERIFERICO BLOCCO ANESTETICO (PERIFERICO O CENTRALE) Farmacocinetica INIEZIONE A.L. ELIMINAZIONE

  43. Intrapleurico intercostale caudale epidurale plesso brachiale sciatico-femorale Assorbimento plasmatico (diverso nei vari distretti anatomici)

  44. Eliminazione (Diversa nelle due classi di A.L.) Aminoamidi: Metabolismo epatico Aminoesteri: Idrolisi plasmatica dalle pseudocolinesterasi (procaina) Idrolisi + metabolismo epatico (cocaina) i metaboliti possono essere allergeni (para)

  45. Clearance epatica(aminoamidi) A.L. ad elevata estrazione epatica (lidocaina) ClE VE A.L. a bassa estrazione epatica (mepivacaina, bupivacaina) Vmax Alfree ClE

  46. Tossicità Meccanismo: Blocco persistente dei canali del sodio Blocco della fosforilazione ossidativa nei mitocondri Marc Van de Velte atti ESRA 2007 Valencia

  47. Tossicità sistemica I sintomi sopraggiungono • Immediatamente dopo iniezione di anestetico (iniez intravascolare) • Entro i primi 15 min (overdose) Importanza di mantenere il contatto verbale col pz in questo periodo

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