Jinheum Kim Joint with Seong-Hwa Jeong & Chung Mo Nam

Scheduling periodic examinations for the early detection of disease: An application to breast cancer in Korean women Jinheum Kim Joint with Seong-Hwa Jeong & Chung Mo Nam 2007. 5. 26

Outline • Background: Screening programs for early detection of chronic disease • Threshold method: Review • Application to breast cancer in Korean women • Concluding remarks

Breast Cancer • 전세계적으로 여성들에게서 가장 빈번하게 진단되는 암 중의 하나이며, 암으로 인한 사망원인 중 1위를 기록 (Parkin et al., 2001) • 우리나라의 인구 10만명 당 유방암 발생률 § 16.7명 (1996년)  20.3명 (1998년)  22.9명 (2000년) § 생활양식의 서구화에 따른 지방섭취의 증가와 이로 인한 비만의 증가, 출산율 및 수유 감소, 만혼(晩婚), 조기 초경 및 만기 폐경 등과 같은 여러 가지 영향으로 계속 증가할 것으로 예상 (Yoo et al., 2002)

Breast Cancer: Incidence rate • 한국인의 유방암 발생곡선 § 20세 이전에는 극히 드물며 이후 점차 증가하는 양상을 나타내면서 45-49세에 가장 높은 발생률을 보인 후 서서히 감소 § 서구인 특히 미국인에서는 연령에 따라 계속적으로 증가하는 양상

Screening Programs • 진단방법: 유방X-선촬영(mammography) • 조기검진권고안

Background • 암을 포함한 만성질환을 발견할 수 있는 검진프로그램은 대부분 주기적임. • 주기적인 검진프로그램의 권고안들은 자료나 분석적인 방법을 통한 최적 계획에 근거하여 만들어진 것은 아님. • 서구와 유방암에 대한 연령별 발생률이 다르기 때문에 우리나라에 맞는 적절한 검진 권고안에 대한 이론적 연구가 요구됨.

Goal • Progressive disease 모형 하에서 Lee & Zelen(1998, JASA)에 의해 제안된 Threshold방법을 우리나라 유방암 발생률 자료에 적용하여 유방암 조기진단을 위한 검진주기를 제시하고 현재의 권고안과 비교하고자 함.

질병의 세가지 상태 : disease-free or undetectable state : asymptomatic but detectable disease state (preclinical state) : symptomatic disease state (clinical state) • Progressive disease model (assumed) Method & Materials 1. 모형

Method & Materials • Threshold방법 § : 관심 있는 검진 연령구간 § : 연령이 인 검진대상자가 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률 § : threshold § 인 연령마다 검진을 받는 방법 eg, = 0.000231이라면 해당 인구집단에서 10만명 당 진단되지 않은 무증상 상태의 유방암을 가지고 있는 사람수를 23.1명 이하로 유지하는 검사방법을 의미 §필요사항: 유방암 발생률, 진단방법의 민감도, 유방암의 체재시간 ( 상태로 있는 시간)에 대한 분포`

Method & Materials 2. 유방암 발생률 • 유방암 발생건수 § 2003년 한국중앙암등록본부에서 발표된 2002년 악성종양의 원발 부위에 따른 연령별, 성별분포 자료를 사용하였음. (상피내 암종(in situ case)은 발생건수에서 제외) • 연령별 유방암 발생률 § 2000년 인구센서스를 바탕으로 한 2002년 우리나라 여성의 연령별 추계인구자료를 이용하여 5세 단위의 연령별 유방암 발생률을 계산

Method & Materials 3. 모수에 대한 가정 및 의 추정 • 기호 § : mammography의 민감도 ( : false negative) § : 검진연령(undetermined in advance) § : 연령구간 에서 로 전이될 확률 § : 연령구간 에서 로 전이될 확률 § (or ) : 체재시간에 대한 pdf (or 1-cdf ) § ith generation individual: 연령구간 에서 로 전이된 개체;

Method & Materials • 체재시간의 분포 대한 가정 § 무증상 상태에 있는 유방암의 체재시간에 대한 분포 : 지수분포 (Day & Walter, 1984) § 평균체재시간(mean sojourn time; MST)의 추정에 대한 여러 연구 ① Day et al.(1984): 4년 ② Miller et al.(1992): 2.4년(40대), 3.7년(50대), 4.2년(60대) ③ Tabar et al.(1995): 2.1년(40대), 3.8년(50대), 4년(60대)

Method & Materials • 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률에 대한 추정 § : 번째의 검진 이후에 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률, §

Method & Materials • 와 의 추정 § : suitably assumed (eg, exponential or piecewise exponential) : age-specific incidence rates, not continuous : estimated as a step function § : 연령 35세에 에 있을 확률

Method & Materials 4. 검진모형의 효용성 평가 • 유방암 case로 진단되는 두 가지 경우 § 구간 에서 유방암이 발병할 확률 § 번째 검진에서 상태에 있는 유방암을 진단할 확률 • 주기적 검진의 민감도`

Results with constant MST

Table 1: Age-specific breast cancer incidence rates and estimated transition probabilities according to MST(yrs) *Rates are from the Korea Central Cancer Registry (2003) per 100,000

Table 2: Comparison of summary statistics according to MST(yrs) and sensitivity (β)

Figure 1: Breast cancer screening schedule using threshold method (MST=4, β=0.9, = 0.000231). This method generated 14 examinations within age interval [40, 69] of 40.0, 41.3, 42.7, 44.1, 45.4, 46.7, 48.0, 49.3,51.0, 53.2, 55.3, 57.1, 59.0, and 63.6 years and = 74.5%

Table 3: Comparison of different scheduling periodic examinations for  = 0.9 and MST = 4 (yrs)

Results with varying MSTs

Table 4: Age-specific breast cancer incidence rates and estimated transition probabilities according to the three models with varying MST(yrs) 1MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2 yrs), 50-59(3 yrs), ≥60(4 yrs) 2MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2.4 yrs), 50-59(3.7 yrs), ≥60(4.2 yrs) 3MSTs: age < 40(3 yrs), 40-49(3 yrs), 50-59(4 yrs), ≥60(5 yrs)

Table 5: Comparison of the three models with varying MSTs for  = 0.9 1MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2 yrs), 50-59(3 yrs), ≥60(4 yrs) 2MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2.4 yrs), 50-59(3.7 yrs), ≥60(4.2 yrs) 3MSTs: age < 40(3 yrs), 40-49(3 yrs), 50-59(4 yrs), ≥60(5 yrs)

Figure 2: Breast cancer screening schedule using threshold method (MST= 3 for 40s, 4 for 50s, and 5(yrs) for 60s, β=0.9, = 0.000169). This method generated 21 examinations within age interval [40, 69] of 40.0, 41.0, 42.1, 43.2, 44.3, 45.3, 46.2, 47.1, 48.0, 48.9, 49.8,50.8, 51.8, 52.8, 53.8, 54.8, 56.0, 57.3, 58.6, 59.9, 61.9, 64.0, 68.3(yrs) and = 82.4%.

Table 6: Comparison of different scheduling periodic examinations for  = 0.9 and MST = 3 for 40s, 4 for 50s, and 5(yrs) for 60s

Concluding Remarks • More flexible and more efficient than annual or biennial screening programs • Applicable to another chronic disease including cancer • Adjustment for a high-risk population through modifying the age-specific incidence rates • Limitations: lack of age-specific (or constant) MSTs in Korean women & possibly varying threshold to threshold

Thank you!

Jinheum Kim Joint with Seong-Hwa Jeong & Chung Mo Nam