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PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos

PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos. Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva. DOENÇAS MONOGÊNICAS. - mendelianas -padrões de transmissão Autossômica: dominante recessiva Ligadas ao X: dominante recessiva Ligadas ao Y história familiar

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PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos

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  1. PADRÕES DE HERANÇA Complicações nos Padrões Clássicos Genética Humana Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

  2. DOENÇAS MONOGÊNICAS • -mendelianas • -padrões de transmissão • Autossômica: dominante • recessiva • Ligadas ao X: dominante • recessiva • Ligadas ao Y • história familiar • Heredograma • Cada indivíduo carrega • ~ 10 alelos mutantes (heterozigose) Qual o risco ? Qual a doença ?

  3. Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho de Iuri Tavares de Souza Casaes). http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html

  4. HEREDOGRAMA: representação de indivíduos relacionados por ascendência comum, através de símbolos

  5. HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE homens = mulheres   transmissão de pais para filhos presente em todas as gerações         afetados têm pais afetados não afetado não transmite o caráter risco - 50% Acondroplasia; Neurofibromatose; Doença de Huntington; S. Marfan; S. Ehlers Danlos

  6. afetado normal

  7. Acondroplasia • Tipo de nanismo (defeito no • Crescimento ósseo – matriz de • colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3 • (receptor 3 do fator de crescimento) • Incidência  1 em 10.000 • membros curtos • macrocefalia • nariz em sela • tórax achatado • lordose lombar • Homozigoto - fenótipo mais grave • 80% - mutações novas

  8. Variações de dominância • Dominância incompleta ou semidominante: o fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos dois homozigotos. Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais grave e morre (letal) • Codominância:a expressão de cada alelo pode ser detectada Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e dominantes sobre O) -Traço falcêmico: HbAS • Quase-dominante: progênie de um casamento de um portador heterozigoto (Aa) de uma doença recessiva com um homozigoto afetado (aa) → 50% afetados → imita uma doença AD

  9. Herança Quase Dominante OU Herança Pseudodominante

  10. HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA homens = mulheres   afetados com genitores normais risco - 25% genitores freqüentemente consagüíneos casais afetados 100% de filhos afetados

  11. portador portador Fenilcetonúria Hemocromatose Fibrose cística Albinismo D. Tay-Sachs

  12. ALBINISMO pele clara e rosada, olhos azul acinzentados ou róseo-claros e cabelos esbranquiçados Tirosina → Dopamina tirosinase ↓ MELANINA

  13. MEDIDA DA CONSANGUINIDADE: COEFICIENTE DE PARENTESCO • Possíveis consequências do casamento consanguíneo: proporção de genes em comum (compartilhado) • Coeficiente de parentesco: medida da proporção de genes em comum → uma pessoa recebe metade de seus genes de cada genitor • Coeficiente de correlação entre o genitor x prole= 1/2

  14. Casamento consanguíneo (A – E) favorece homozigose de um gene recessivo → compartilham um par de avós (C e F) a P de que o casal A – E compartilhe o mesmo alelo de uma possível doença é 1/8 → este é o coeficiente de parentesco para primos em 1o. Grau Aconselhamento Genético para Primos em 1o. Grau

  15. Criança nascida de pais não consanguíneos corre risco de: ~1% de apresentar qualquer doença recessiva (homozigose por origens distintas), e ~2% de ter defeitos condicionados por outros mecanismos. Total= 3% criança nascida de casal de primos em 1o. Grau corre este mesmo risco: 3% + 6% (de homozigose por origem comum) = Total 9% Se o casal já tiver filho afetado por doença AR: risco de 25% Aconselhamento genético para Primos em 1o. Grau

  16. HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X homem > mulher        afetados são filhos de mulheres portadoras         afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras afetados são ligados por elo feminino

  17. Exemplos • Daltonismo verde-vermelho • - genes em Xq28 • Hemofilia • -gene do fator VIII em Xq28 • Síndrome do X Frágil • -gene FRAXA em Xq28 • Distrofia Muscular Duchenne • -gene em Xp21.2

  18. Distrofia Muscular Duchene (DMD) • Incidência: 1 em 3.500 meninos • gene distrofina: Xp21 • proteína da fibra muscular • 1/3 mutações novas (deleções) • 3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de • correr e subir escadas • progressão da doença: lordose lombar, • pseudo-hipertrofia das panturrilhas • falha respiratória e cardíaca • morte na segunda década (18 anos)

  19. Gene DMD: 2,4Mb 79 éxons 14 Kb transcrito 2/3 deleção: mutação frameshift (altera módulo de leitura) Hot spots: primeiros 20 éxons, e 45-53 Distrofina: músculo e neurônios do córtex cerebral Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular

  20. Imunohistoquímica para Distrofina Padrão Normal Distrofia Muscular Duchene

  21. HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X mulheres > homens     pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado         mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos afetados mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados Raquitismo Hipofosfatêmico Incontinência pigmentar

  22. Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D ligado ao X • retardo do crescimento: ossificação anormal • baixa estatura • raquitismo grave • arqueamento dos membros inferiores • absorção renal de fosfato  • fenótipo + suave em mulheres

  23. Herança ligada ao Y • genes herdados apenas pelos homens, com os pais passando para seus filhos • Ex: bordas cabeludas das orelhas (homem porcupine)

  24. Caracteres Limitados ao Sexo: • são transmitidos autossomicamente, porém só se expressam em um sexo. Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo masculino (AD)→ não penetrante em mulheres heterozigotas -meninos afetados → caracteres sexuais secundárias e surto de crescimento aos 4 anos - mutação no gene do receptor de hormônio luteinizante→ ativa a ação sinalizadora dos receptores mesmo na ausência do hormônio

  25. Caracteres Influenciados pelo Sexo: se expressam em ambos os sexos, mas com frequências bem diferentes Exemplos: Hemocromatose (AR) (defeito no metabolismo do ferro) Calvície mais comum nos homens

  26. Alopécia feminina: Autossômica recessiva Alopécia masculina: Autossômica dominante com penetrância variável http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html

  27. COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES GENEALÓGICOS CLÁSSICOS Penetrância Expressividade Pleiotropia Heterogeneidade genética Antecipação – Expansão de Trinucleótídeos Imprinting genômico Mosaicismo Germinativo Mosaicismo Somático

  28. PENETRÂNCIA (P) % de indivíduos com o gene e que manifesta a doença Penetrância completa – NF1 (P = 100%) Penetrância incompleta - síndrome da mão fendida (P = 70%) Retinoblastoma (P = 90%)

  29. Penetrância relacionada à idade • Doenças com início tardio→ o fenótipo pode manifestar até o vida adulta → penetrância relacionada à idade • Ex.: Doença de Huntington → sintomas a partir de 30 anos • → alguns portadores do gene jamais desenvolverão os sintomas → penetrância reduzida

  30. EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL intensidade da expressão do fenótipo da doença fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores), tipos diferentes de mutações (alelos diferentes) NEUROFIBROMATOSE TIPO I

  31. http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm

  32. Outros exemplos de expressividade variável: • Osteogênese imperfeita: defeito do colágeno tipo I tipo I (AD): forma mais leve tipo II (AR): forma mais grave (morte intra-uterina) tipo III (AD): forma rara (não é letal) tipo IV (AD) • S. Marfan

  33. PLEIOTROPIA → um gene mutante → efeitos fenotípicos diversos Síndrome de Marfan sistema ocular miopia e descolamento da retina sistema esquelético membros longos e finos peito de pombo escoliose aracnodactilia sistema cardiovascular prolapso de válvula mitral defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo (gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21) Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica

  34. HETEROGENEIDADE GENÉTICA • Fenótipos similares, mas determinados por diferentes genótipos: • Heterogeneidade de Lócus: único fenótipo da doença causado por mutações em diferentes lócus em famílias diferentes • Heterogeneidade Alélica: fenótipos aparentemente diferentes causados por diferentes mutações alélicas no mesmo lócus

  35. HETEROGENEIDADE DE LÓCUS Osteogênese Imperfeita defeitos na formação dos ossos fraturas ósseas desenvolvimento anormal dos dentes escleróticas azuis diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla hélice do pró-colágeno

  36. Osteogêneses Imperfeita

  37. HETEROGENEIDADE DE LÓCUS Surdez (S. Usher): mutações em 8 lócus diferentes- AR Casamento de dois afetados (mutações em genes diferentes) → prole normal (heterozigotos compostos) S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura do colágeno Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)

  38. HETEROGENEIDADE ALÉLICA • Diferentes mutações alélicas no mesmo lócus: causam quadros clínicos distintos • Anemia Falciforme (HbS) e HbC mutação no 6o. aminoácido da cadeia beta da globina • Gene da distrofina: D. Muscular Becker D. Muscular Duchenne

  39. ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE TRINUCLEOTÍDEOS • Tendência que algumas condições dominantes e variáveis têm de se tornarem mais graves em gerações sucessivas (Mutação Dinâmica) • Espansões instáveis de trinucleotídeos • Número de trincas aumenta a cada geração  anomalias na expressão e no funcionamento do gene → Antecipação • A gravidade ou a idade de início têm correlação com o número de repetições: tende a aumentar à medida que o gene vai sendo transmitido às novas gerações • Mecanismo: pareamento desalinhado • Síndrome do X Frágil (CGG) • Distrofia Miotônica (CTG) • Doença de Huntington (CAG)

  40. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Principal causa de RM hereditário • Frequência: 1:1250 RN masculinos • Quadro Clínico: RM, orelhas grandes em abano, face alongada, prognatismo, • macroorquidismo, hiperatividade

  41. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)

  42. Síndrome do Cromossomo X Frágil • Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental Rertadation 1) – FRAXA • Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’ do primeiro éxon • Número de cópias de CGG: polimórfica -normal: 7 – 52 repetições -pré-mutação: 60 – 200 repetições -mutação completa: > 200 – 1000 repetições

  43. Distrofia Miotônica (19) • fraqueza muscular • palpebras caídas • Calvície frontal • expressividade variável • idade de início variável • Congênita:transmissão materna • mutação dinâmina (CTG→3’) • 5-30 repetições: normal • 50-2000 : afetado

  44. Doença de Huntington (4p16) • repetições CAG (região codificante do gene) poliglutaminas • 10-26 normal, • 27-35 pré-mutação, • 36-41 penetrância reduzida, • > 40 (média 46) afetados • idade de manifestação inversamente proporcional ao nº repetições  antecipação a cada geração • Precoce: herança paterna • Tardia: herança materna • demência progressiva; • movimentos coréicos

  45. Repetições GTC Alça na cadeia recém sintetizada Introdução: 3 repetições GTC PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS: provoca variação na extensão das repetições em tandem → causa inserção ou deleção na fita recém-sintetizada

  46. IMPRINTING GENÔMICO Processo em que genes específicos são diferencialmente “marcados” durante a gametogênese parental → expressão diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna Imprinting confirmado: Materno: 7, 14 e 15 Paterno: 6, 11, 14 e 15

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