Dra. Mónica Calvo Abeucci Hospital Zonal General de Agudos “Simplemente Evita” Médica Nefróloga ANBA Miembro del Consejo

1. Dra. Mónica Calvo Abeucci Hospital Zonal General de Agudos “Simplemente Evita” Médica Nefróloga ANBA Miembro del Consejo de Glomerulopatías Miembro del Consejo de HTA

2. NEFROANGIOESCLEROSIS FISIOPATOLOGÍA

3. DEFINICIÓN NEFROANGIOESCLEROSIS es la ENFERMEDAD RENAL que complica la HTA ESENCIAL

4. ? ? PATOGENIAINTERACCIÓN ENTRE HTA YAFECTACIÓN RENAL ? LESIÓN RENAL HTA

5. AUMENTO DE PRESIÓN ARTERIAL INSTAURACIÓN ? PROGRESIÓN LESIÓN RENAL ERC

6. SINÓNIMOS • NEFROANGIOESCLEROSIS • NEFROESCLEROSIS • NEFROESCLEROIS ARTERIOLAR • NEFROESCLEROSIS HIPERTENSIVA BENINGNA • NEFROPATÍA HIPERTENSIVA

7. LA NEFROESCLEROSIS HIPERTENSIVA ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE ERCT EN EUROPA Y USA

8. PREVALENCIAFOGO • Es menos frecuente en la población con ERCT que lo que se había establecido años atrás • 1.5 % a 3% ( en lugar de los 37% ) en caucásicos

9. Cuándo hacer biopsia renalRobert G. Luke Paciente • sin HTA acelerada o con larga historia de HTA • Con creatinina menor de 2.5 o 3 mg/ dl • Con proteinuria mayor de 1.5 g / 24 horas Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence Essential hypertension is an important cause of end stage renal disease Robert G. Luke Nephrol. Dial. Transplant (1999) 14: 2271. 2278

10. CRITERIOS FENOTÍPICOS CLÍNICOS CRITERIOS DE SCHLESSINGER CRITERIOS DE AASK (African American Study of kiDney desease • HC familiar (parientes relacionados en primer grado) • HVI ( por Ecocardiogramo y/o ECG) • Proteinuria < 500 mg/24 horas o ≤ 2 + en tirareactiva • HTA (PS >140 mmHg y/o PD > 90 mmHg) , precediendocualquierevidencia de enfermedad renal: proteinuria o creatininasérica > 1.2 mg/dl • Ausencia de • Exposición a nefrotóxicos • Enfermedadcongénita o renal intrínseca • Enfermedadsistémicaasociada a afectación renal • Edad entre 18 a 70 años • PrU:creatU < 2 • PAD > 95 • Ausencia de evidencia de • enfermedad por immunocomplejos • diabetes

11. NEFROANGIOESCLEROSIS • NO EXISTE SOPORTE EPIDEMIOLÓGICA ADECUADO, por lo cual la alta incidencia tanto en USA como en Europa, están relacionada con una sobre estimación no sustentada por biopsias ni por autopsias • No se ha podido demostrar que la “HTA Esencial tratada”, conduzca a la ERC • Probablemente sea expresión de la “arterioesclerosis” a nivel renal, que afecta simultáneamente otros territorios vasculares produciendo “miocardioopatías isquémica” o “arteriopatía periférica”

12. NEFROANGIOESCLEROSIS • Varón > Mujer • Raza negra > Caucásicos • 55 – 60 años • Concomitante con • Enfermedad coronaria • Arteriopatía periférica • Arteripatatía cerebrovascular • Nefropatía isquémica (también presenta lesiones de NAE) • Se asocia con trastornos metabólicos • Dislipidemia • Hiperuricemia

13. DIAGNÓSTICO • Se hace por exclusión de otras enfermedades primarias renales • Datos a tener en cuenta • Antecedentes • Historia fliar • Signos de lesión de órgano blanco • HVI • Fondo de ojo • Sedimento • Proteinuria • Ecografía renal • Descartar glomerulonefritis o vasculitis • Biopsia renal (90% de especificidad en el AASK: African-American StudyonKidneyDisease and Hypertension) • Como en la DBT, sólo se indica en casos de extremada duda

14. FORMAS DE PRESENTACIÓN • Puede varias entre la • Proteinuria asintomática y hematuria • Sindrome nefrótico • ERC

15. PATOGENIA

16. PATOGENIA • Alteraciones hemodinámicas • Alteraciones estructurales • Alteraciones genéticas • Alteraciones de base molecular • Alteraciones metabólicas • Mecanismos protrombóticos

17. ALTERACIONES HEMODINAMICAS

18. REGULACIÓN DEL VECQué ocurre cuando el sodio ingresa al organismo? • El sodio es el principal catión del VEC (más del 90% del soluto osmóticamente activo) • Al ingresar al organismo se distribuye entre el plasma y el Intersticio según las fuerzas de Starling • Su eliminación se podrá realizar por “vías no renales” o por “via renal” • El sistema regulador del VEC puede ser visto como un arco reflejo con un mecanismo aferente y otro eferente Victor L. Shuster, ASN Board Review, San Francisco, Agosto 2003 • Teóricamente si disminuye el contenido del sodio, podría ser restablecido ya sea • “AUMENTANDO LA INGESTA” ( no hay apetito por la sal) • o • “DISMINUYENDO LA EXCRECIÓN” (mecanismo que se pone inmediatamente en marcha pero que tarda un lapso de 3 a 5 días para restablecer el equilibrio)

19. RAMA AFERENTE • BARORRECEPTORES DE ALTA PRESIÓN (sensan el llenado del volumen plasmático: volumen arterial efectivo) → ADH • Seno Carotídeo y Cuerpo Carotídeo (glosofaríngeo) • Arco aórtico (vago) • BARORRECEPTORES DE BAJA PRESIÓN (respondesn a impulsos generados por el aumento de presión arterial)→ADH y PNA • Auricula • Vasos pulmonares • Cerebro (SNC) • Hígado • BARORRECEPTORES RENALES (sensan el volumen plasmático)→ RENINA- ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA Aparato Yuxtaglomerular • Arteriola aferente (mecano receptor) • Mácula Densa(quimioreceptor por la tasa de ClNa)

20. TRANSPORTE DE SODIO Y AGUA Reabsorción pasiva de agua, siguiendo al Na + + ALDOSTERONA + ADH ANGIOTENSINA NORADRENALINA - PG Reabsoción de agua Independiente del Na Bajo influencia de la ADH - PNA Victor L. Shuster, ASN Board Review, San Francisco, Agosto 2003

21. AUTORREGULACIÓN DE LA FG • En condiciones NORMALES de AUTORREGULACIÓN • el FG es mantenido constante hasta valores de PAMpor debajo de 80 mmHg. • Esto permite mantener constantes: • el FG • la carga fitrada de solutos • y el aporte de Oxígeno • En casos de ALTERACIÓN de la AUTORREGULACÓN • el FG cae por debajo de los valores normales, mientras que la PAM permanece dentro del rango normal, resultando en una IRA ISQUÉMICA. Normotensive ischemic acute renal failure J. Gary Abuelo, NEJM 2007; 357:797-805

22. REGULACIÓN DE LA HEMODINÁMICA GLOMERULAR VASOCONSTRICTORAS • Angiotensina II • Actividad Simpática • Tromboxano A2 • Adenosina • Endotelina I VASODILATADORAS • Oxido Nítrico • Prostaglandina E2 • Prostaciclina • Péptido natrriurético Atrial

23. AUTORREGULACIÓN GLOMERULAR NORMALIDAD • DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN DENTRO DEL RANGO DE AUTORREGULACIÓN • PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR NORMAL • MANTENIDA POR • LA VASOLILATACIÓN DE LA AA • Y LA VASOCONSTRICCIÓN DE LA AE • DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN CCON UN IECA O BRA • PERDIDA DEL EFECTO VASOCONSTRICTOR DE LA AE • REDUCCIÓN DE LA RESISTENCIA DE LA AE • DISMINUCÓN DE LA PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR • CAÍDA DE LA TFG • DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN DE PERFUSIÓN CON AINE • PERDIDA DEL EFECTO VASODILATADOR DE LAS PG • AUMENTO DE LA RESISTENCIA DE LA AA • CAÍDA DE LA PRESIÓN CAPILAR GLOMERULAR • CAÍDA DEL TFG Normotensive ischemic acute renal failure J. Gary Abuelo, NEJM 2007; 357:797-805

24. ALTERACIONES HEMODINÁMICAS • Coexistirían dos mecanismos en el ser humano, presentes en forma individual en dos modelos distintos de ratas • RATA ESPONTÁNEAMENTE HIPERTENSA • RATA DAHL SAL SENSIBLE (DAHL-s)

25. MECANISMOS EN LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE ALTERACIÓNES HEMODINÁMICAS RATAS ESPONTÁNEAMENTE HIPERTENSAS RATAS DAHL-s modelogenético Expansión del volúmen IV y sensibilidad a la sal Desarrollan HTA cuado son sometidas a dieta con sal • HTA • Mecanismo de protección renal • Vasoconstricción de la AA • ↓FPR • Isquemia renal • HTA • No hay vasoconstricción de la AA • ↑ Perfusión (hiperperfusión) • ↑ Presiónintraglomerular

26. ALTERACIONES HEMODINÁMICAS EN EL HOMBRE Fases iniciales se produce Intensa vasoconstricción de la AA ( lo que impide que la presión intraglomerular se modifique) Daño irreversible de los vasos preglomerulares Pérdida gradual de masa renal por isquemia glomerular Dilatación de las AA Aumento de la presión en el ovillo capilar Hipertrofia funcional de las nefronas que todavía permanecen intactas HIPERFILTRACIÓN e HIPERTENSIÓN GLOMERULAR Esto favorece la expansión mesangial y la esclerosis global del ovillo con empeorarmento grave de la función renal

27. ALTERACIONES ESTRUCTURALES

28. ALTERACIONES ESTRUCTURALES • Preceden a la HTA • Es un proceso intrínseco de la microvasculatura renal, similar a la ateroesclerosis en vasos coronarios o cerebrales • La HTA actuaría como “Factor de Riesgo” y no como causal EXCESIVA VASOCONSTRICCIÓN PREGLOMERULAR HTA ENFERMEDAD RENAL

29. ALTERACIONES GENETICOS

30. ALTERACIONES GENÉTICAS Polimorfismo i/d del gen de la eca (caucásicos) Polimorfismo del gen MYH9 (afroamericanOS) non-muscle myosin heavy chain 9 gene El gen de la ECA está caracterizado por la presencia (I) , ausencia (D) de uno de sus alelos resultando en tres variedades distintas DD, DI, II • el genotipo DD estáasociado con • nivelesincrementados de ECA en la circulación y los tejido • NE • HVI • Nefropatíadiabética • Con la eficaciaantiproteinuríca de la inhibicion de la ECA • Progresión de Insuficiencia renal en la nefropatíaporIgA • El alelo D • Predomina en pacientes Hipertenso con NAE • podría ser un marcador de progresión • el gen MYH9 • situado en el cromosoma 22 • codifica la cadenapesada de unaproteína no muscular de la miosina IIA • la miosina IIA se sitúa a nivelpodocitario e induciríaalteracionesestructurales, queintervendrían en la patogenia de la enfermedad • Estaríaasociado a • ERCT secundaria a NEH en no diabéticos (Kao y col) • GEFy S iidiopática o secundaria a HIV (Kopp y col.) • ERCT y Nefropatíahieprtensiva en afroamericanos (Freedman )

31. ALTERACIONES DE BASE MOLECULAR

32. ALTERACIONES DE BASE MOLECULAR • Factor de crecimiento transformador β1 (TGF-β1) • tendría un paperl fundamental en los mecanismos de remodelado vascular y fibrogenesis de la ER y en la progresiónde la IRC • Se detectan niveles elevados en Hipertensos de raza negra y en los de raza blanca están más elevados que en los normotensos • Angiotensina II, • estimulador de la producción de β1 (TGF-β1) • Mediador más importante de daño vascular a través de los recpetores AT1.

33. ALTERACIONESMETABÓLICAS

34. ALTERACIONES METABÓLICAS • Dislipidemia • Resistencia a la Insulina • Hiperuricemia • Sal sensibilidad • Tabaco

35. Sindrome metabólico • Kincaid Smith La obesidad y el sindrome de resitencia a la insulina podrían jugar un importante papel en la ERCT atribuida a HTA y asociada a NE Esclerosis Segmentaria observada en la obesidad , no se realciona con la TA o con las lesiones vasculares. Las lesiones EFS de la NE y de la obesidad difieren de los de la nefropatía DBT en que las MBG no estan engrosadas y no se desarrolla la esclerosis nodular.-

36. MECANISMOS PROTROMBÓTICOS

37. MECANISMOS PROTROMBÓTICOS • ESCLEROSIS VASCULAR • Etiología y patogénesis aún no aclarada • no se correlaciona con la HTA • Presente en enfermedad renal no hipertensiva • Goforth investigó la trombofilia como factor de esclerosis vascular • Estudio biopsias renales en pacientes con lesiones vasculares escleróticas (excluyó GN por IC) • Categorizaión • DBT • HTA • Ambos • Tabaquistas • Eslclerosi vascular de etiología desconcocida • Se extrajeron muestras de tejido y se investigaron los genomas del DNA en busca de mutaciones en los genes de • Factor V, • protrombina • gene de la hiperhomocisteinemia (MTHFR) • Conclusiones • En pacientes sin factores de reisgo para la enfermedad vascular , tal como DBT, HTA o tabaquismo, una significativa proporcion tenían mutaciones en 1 o mas de esos 3 genes

38. Factores trombofílicos • Para explicar el nexo entre los factores trombofílicos y la esclerosis vascular se han reconocido 2 factores • Directo • Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) • Relacionado con incremento en el riesgo de enfermedad CV y renal • Promueve fibrosis y esclerosisvascular • Igual expresión en raza negra y caucásica • Indirecto • Embarazo • Bajo peso el que se asociaría a • Riesgo de enfermedad renal y CV aumentado • disminución del número de nefronas • Agrandamiento de nefronas, mas común en algunas etnias y afroamericanos

39. MECANISMO PROPUESTO PARA LA INTERACCIÓN ENTRE LA TROMBOFILIA Y LA ESLCEROSIS VASCULAR

40. MACROSCOPÍA DE LA HTA ESENCIAL • Alteraciones en ambos riñones por igual • Disminución del • tamaño renal • peso ≈ 100 – 150 g • Dato macroscópico más importante • Superficie externa • Finamente granular, visible y palpable • Depresiones irregulares con tejido fibroso blanquecino ( secuelas de infarto) ( en ERC avanzada)

41. HTA ACELERADA • No hay tanta disminución del tamaño ni del peso • Cápsula lisa sin granulaciones o depresiones • Ausencia de infartos • Lesión característica • Petequiado hemorrágico en la superficie ext., que no se palpa

42. NEFROANGIOESCLEROSISCARACTERÍSTICA MORFOLÓGICA AFECTACIÓN DE LA MICROVASCULATURA PREGLOMERULAR

43. Forma parte de la NEFROPATÍA VASCULAR • NEFROPATÍA ISQUÉMICA • NEFROANGIOSCLEROSIS

44. LESION PATOLÓGICA • La lesión típica pero no patognomónica • Engrosamiento de la capa media de la pared vascular • Depósitos hialinos arteiolares • Fibrosis íntima • Cambios isquémicos focales glomerulares • Engrosamiento y plegamiento de la MB • Esclerosis global o segmentaria • Fusión de los pedicelos FPE • Atrofia tubular • Fibrosis intersticial

45. LESIONES GLOMERULARES • COLAPSO • Retracción del penacho glomerular con aumento del espacio urinario • COLAGENIZACIÓN • Sigue al colapso • El espacio urinario aumentado se va obliterando y forma “OBLEAS”, glomérulos no funcionantes • ASPECTO CORRUGADO • MBG • Pared capilar • ESCLEROSIS GLOMERULAR U OBLEAS • CLÁSICA • Lésión isquémica: colapso → colagenización • SOLIDIFICACIÓN • Solidificación del penacho: No hay colagenización se afectan menos los túbulos y el intersticio

46. TIPOS DE GLOMERULOESCLEROSIS GLOBALOBLEAS GLOMÉRULO OBSOLESCENTE (COLAGENIZACIÓN) Es la clásica “lesión isquémica”. Retracción del penacho glomerular por colapso de los capilares glomerulares, con aumento del espacio urinario., el que es ocupado por colágeno , PAS positivo: ovillo retraído. GLOMÉRULO SOLIDIFICADO El ovillo entero está solidificado en ausencia de colagenización del espacio capsular. Menor afectación tubular e intersticial. Predomina en la NE Benigna descompensada de la clasificaci{on de Bohle

47. LESIONES TUBULARES • TUBULARES • Atrofia tubular • Engrosamiento de la MBG • Cilindros hilainos • Áreas de atrofia en relación con los glomérulos afectados (obleas isquémicas) • Necrosis tubular en la HTA acelerada

48. LESIONES INTERSTICIALES • ATROFIA • Acumulación de linfocitos • El % de esclerosis y atrofia tubular, tiene valor pronóstico

49. LESIONES VASCULARES • SON LAS LESIONES POR EXCELENCIA • Varían según el vaso afectado • A. ARCUATAS • Lesiones de arterioesclerosis • Presencia de placas • A. INTERLOBULARES • Engrosamiento fibroplástico de la capa íntima • Hiperplasia y remodelación de la capa media • Reduplicación de la lámina elástica interna • ARTERIOLAS Y ARTERIAS PEQUEÑAS • Típica lesión de HTA similar a la DBT y la toxicidad por ciclospoirna • Hialinosis arterilar con ascpecto vidriado • Necrosis fibinoide con pérdida de los núcleos en los vasos y con fusión de la luz en la HTA acelerada

50. GLOMÉRULO NORMAL