Prof. dr Vladimir Jakovljevic Predsednik Društva fiziologa Repubilke Srbije ,

1. MEMBRANSKI POTENCIJAL AKCIONI POTENIJAL SISTEM ZA IZLUČIVANJE FUNKCIONALNI POREMEĆAJI SISTEMA ZA IZLUČIVANJE (PROTEINURIJA PRI FIZIČKOM NAPORU) Prof. dr Vladimir Jakovljevic Predsednik Društva fiziologa Repubilke Srbije, Council Member International Atherosclerosis Society Sreda, 09.10.2013. god

2. HEMIJSKI SASTAV EKSTRA- I INTRAĆELIJSKE TEČNOSTI

3. 185 mmol/L 185 mmol/L KATJONI ANJONI 151.5 mmol/L 151.5 mmol/L 150 mmol/L 150 mmol/L KATJONI ANJONI KATJONI ANJONI Na+ 10-15 Na+ 143 Na+ 142 CL- 4 CL- 104 CL- 114 HCO3- 10 ekvilibrijum gradijent KAPILARNIZID HCO3- 27 HCO3- 30 SO32- H+=40±2nmol/L SO32- 0.5 SO32- 1 PO43- Ca2+µmol/L (10-7 mol) PO43- 1 PO43- 1 ĆELIJSKAMEMBRANA Ca2+ 2.4 Ca2+ 1.2 Organskekiselineiproteini 90 Organskekiselinei 19 proteini Organskekiselinei 4 proteini K+ 150 Mg2+ 20 K- 5 Mg2+ 1.0 K+ 5 Mg2+ 1.0 Plazma Plazma intersticijumskatečnost Ekstracelularnatečnost(ECT) Intracelularnatečnost(ICT) 80

4. MEMBRANSKI POTENCIJALI + + + + - - - -

5. JONSKI KANALIsu integralni proteini koji se prostiru kroz celu membranu, od njene spoljašnje do unutrašnje strane, i kada su otvoreni omogućavaju prolazakodređenih jona.

6. OTVARANJE I ZATVARANJE KANALA JE KONTROLISANO VRATIMA -Voltaž zavisni kanali se otvaraju i zatvaraju u zavisnosti od promena membranskog potencijala - Ligand zavisni kanalisu otvoreni ili zatvoreni u zavisnosti od prisustva specifičnog molekula: hormona, drugih glasnika ili neurotransmitera.

7. PRIMERI VOLTAŽ ZAVISNIH KANALA • -Aktivaciona vrata Na+kanala unervuse otvaraju depolarizacijom i kada su otvorena, membrana nerva je • propustljiva za Na+. • Inaktivaciona vrata Na+kanala se • zatvaraju depolarizacijom; kada su • zatvorena, membrana je • nepropustljiva za Na+. • Vrata (samo jedna) za K+ se otvaraju • depolarizacijom; kada su otvorena • membrana je propustljiva za K+. !!!

8. PRIMER ZA LIGAND ZAVISNE KANALE • Nikotinski receptor za acetilholin na motornoj završnoj u mišićima ploči je jonski kanal koji se otvara kada se acetilholin veže za njega. Kada je otvoren, propustljiv je za Na+ i K+, što dovodi do depolarizacije motorne završne ploče.

9. DIFUZIONI POTENCIJALI sile hemijskog kretanja (koncentraciona razlika) sile električnog kretanja (potencijalna razlika)

10. NERNST-ovaJEDNAČINAse koristi za izračunavanjeravnotežnog potencijala za datu koncentracionu razliku permeabilnog jona kroz ćelijsku membranu. E = ± 61 log Ci/Co gde je Co = ekstracelularna koncentracija i Ci = intracelularna koncentracija E Na+= + 65mV EK+= - 85mV ECa2+ = + 120mV ECl- = - 85mV Ova jednačina pokazuje vrednost potencijala za dati jon pri elektrohemijskoj ravnoteži u slučaju da je membrana permeabilna samo za taj jon (ne i za druge jone) ravnoteža

11. GOLDMAN-HODKIN-KATZ-оvаJEDNAČINA • Kada je membrana permeabilna za nekoliko različitih jona, difuzioni potencijal koji se razvija zavisi od : • 1. polarnosti električnog naboja za svaki jon • 2. permeabiliteta membrane za svaki jon (P) • 3. koncentracije (C) posmatranih jona sa unutrašnje (i) ili • spoljašnje (o) strane membrane.

12. MIROVNI MEMBRANSKI POTENCIJAL • se izražava kao izmerena potencijalnа razlika kroz ćelijsku membranu u mV. • se prema konvenciji, izražava kao vrednost intracelularnog potencijala u odnosu na ekstracelularni potencijal. Tako, mirovni membranski potencijal od – 70mV znači 70 mV, sa negativnošću u ćeliji.

13. Tokom mirovanja, nervna membrana je daleko više permeabilna za K+nego Na+. Zbog toga je vrednost MMPblizu vrednosti izračunatogravnotežnog potencijalaza K+, ali daleko od • Na+ ravnotežnog potencijala. • Direktno učešće elektrogene Na+-K+ pumpeje malo. Pumpa učestvuje u stvaranju MMP više indirektno, na taj način što održava gradijent koncentracije kroz ćelijsku membranu

14. AKCIONI POTENCIJAL (AP) • je svojstvo ekscitabilnih ćelija (tj. nerva, mišića) koje se sastoji iz brze (msec) • depolarizacije, koja je praćena repolarizacijom membranskog potencijala. • Akcioni potencijali imaju: • - stereotipičnu veličinu i oblik • - prostiru se (šire se) duž membrane • - po principu sve ili ništa.

15. DEPOLARIZACIJA-smanjuje negativnost membranskog potencijala (unutrašnjost ćelije postaje manje negativna) - ulazak jona Na+ u ćeliju REPOLARIZACIJA- negativnost membranskog potencijala se vraća na normalu (unutrašnjost ćelije postaje negativna kao pre početka AP) -izlazak jona K+iz ćelije

16. AKCIONI POTENCIJAL • Kretanje pozitivnih jona u ćeliju depolarizuje membranski potencijal do praga • Depolarizacija prouzrokuje brzo otvaranje aktivacionih vrata Na+kanala, iprovodljivost za Na+ brzo raste. • Provodljivost za Na+postaje veća nego za K+, i membranski potencijal se kreće prema (ali ga sasvim ne dostiže) ravnotežnom potencijalu za Na+. Takva brza depolarizacija tokom akcionog potencijala nastaje usled ulaska Na+u ćeliju.

17. FAZA REPOLARIZACIJE AKCIONOG POTENCIJALA • Depolarizacija izaziva i zatvaranje inaktivacionih vrataNa+kanala (ali mnogo sporije nego što uzrokuje otvaranje aktivacionih vrata). Zatvaranje inaktivacionih vrata dovodi do zatvaranja natrijumovih kanala, i provodljivost za Na+se vraća ka nuli. • Depolarizacija sporo otvara K+kanale i • povećava provodljivost za K+, čak do višeg nivoa nego u mirovanju • Zajednički efekat zatvaranja natrijumovih kanala i veće otvaranje kalijumovih kanala dovodi do povećanja provodljivosti za kalijum, i membranski potencijal je repolarizovan. Na taj način, izlazak kalijumovih jona iz ćelije dovodi do repolarizacije.

18. REFRAKTORNI PERIODI: - Apsolutni refraktorni period - Relativni refraktorni period

19. SISTEM ZA IZLUČIVANJE

20. FUNKCIJE BUBREGA: • 1. Izlučivanjenajvećegdelakrajnjihprodukatametabolizma • 2. Regulacijazapremineisastavatelesnihtečnosti(osmolalnostitelesnihtecnostiikoncentracijeelektrolita) • 3. Regulacijaacido-bazneravnoteže • 4. Regulacijaarterijskogpritiska • 5. Sekrecijahormona, metabolizamiekskrecija • 5. Glikoneogeneza

21. FUNKCIONALNA ANATOMIJA BUBREGA (nefron) • Nefron – osnovna funkcionalana jedinica bubrega (postojioko 1 000 000 nefrona u jednom bubregu). • Nakon 40. god., brojfunkcionalnihnefronasesmanjujezaoko 10% svakih 10 godina. Delovi nefrona: • Glomerul(krozkojisefiltriravelikakoličinatečnostiizkrvi) i • Tubulski sistem(ukojemsefiltriranatečnostpretvaraumokraću).

22. Ekskrecija– izlučivanje (mokraćni kanali) mokraće u bubrežnom sistemu jerezultattribubrežnaprocesa: 1. filtracija (glomerul) 2. reapsorpcija (tubuli) 3. sekrecija (tubuli) Urinarnaekskrecija = filtracija – reapsorpcija + sekrecija

23. Slikabubrežneobradečetirihipotetičkesupstance A. supstanca koja se samo filtrira (nema reapsorpcije ni sekrecije); primer: kreatinin B. supstanca koja se filtrira i (delimično) reapsorbuje; primer: elektroliti C. supstanca koja se filtrira i (potpuno) reapsorbuje; primer: glukoza, aminokiseline D. supstanca koja se filtrira i (potpuno) sekretuje; primer: PAH

24. Tubulska reapsorpcija Filtracija=brzinaglomerularnefiltracijeplazmakoncentracija Reapsorpcija – selektivan proces Kvantitativni odnosi tubulskih procesa za pojedine supstance (Guyton & Hall 2003).

25. Mehanizam za dodatno uvećanje osmolarnosti medularnog intersticijuma – protivstrujni umnoživač: • aktivni transport jona iz debelog segmenta ushodnog kraka Henleovepetljei dilucionog segmenta distalnog tubula, u medularniintersticijum bubrega(domaksimalnogkoncentracionoggradijentaizmeđutubulaibubrežnemeduleod 200 mOsm/L) • voda difunduje iz nishodnog kraka u intersticijum bubrežnemedule(filtrat se koncentrujeizlaskomvodeububrežniintersticijum, putujućikavrhuHenleovepetlje gde sejoni ponovo transportujuiztubulau intersticijum (ponavlja seprocesvišeputa do 1200 do 1400 mOsm/L.)štodovodidostvaranjahiperosmotskemeduledoksetubulskatečnostdiluira.

26. Mehanizam za zadržavanje viška elektrolita u medularnom intersticijumu (protivstrujni izmenjivački mehanizam u vasa recta) • vasa rectasu oblika Ucevi, veoma su propustni, imaju mali protok krvi (1-2% ukupnog protoka krvi kroz bubrege) • plazma koja protiče kroz nishodni krak vasa rectapostaje hiperosmolarna zbog izlaska vode u hiperosmolarni intersticijum i ulaska jona iz medularnog intersticijuma

27. VEŽBA: PROTEINURIJA PRI FIZIČKOM NAPORU • FUNKCIONALNA PROTEINURIJA • Izolovana proteinurija benignog tipa • Javlja se u uslovimapovećane fizičke aktivnosti • Nije udružena sa progresivnim bubrežnim bolestima te je prognoza odlična

28. Prvi put je opisana kod vojnika nakon dugog marširanja ”Marš” proteinurija PRIMER: “MARŠ” PROTEINURIJA

29. UČESTALOST • PREVALENCA 18-100% • maratonci 18-60% • bokseri 25% • rvači 100% • gimnastičari 13-55% • fudbaleri 80% • veslači 100% • Bolja korelacija sa intenzitetom u poređenju sa dužinom trajanja fizičkog opterećenja (Ghieda, et al. 2011)

30. KAKO NASTAJE? • Proteinurija indukovana fizičkim naporom: • povećana hemodinamika kroz bubreg • izmena funkcije glomerulskog filtra • izmena tubulskog reapsorptivnog kapaciteta • Promene u glomerulskoj hemodinamici • glomerulski kapilarni pritisak menja strukturu membranskih pora porast frakcione ekskrecije proteina • Ovakav mehanizam je objašnjen dejstvom AT II

31. MEHANIZAM NASTANKA • Povećana hemodinamika kroz bubreg povećana proteinurija • Porast glomerulske filtracije proteina • Fizički napor < bubrežnog protoka plazme (BPP) i JGF porast frakcije filtracije (FF) povećana filtracija proteina plazme srednje i velike molekulske mase

32. MEHANIZAM NASTANKA • Povećana propustljivost glomerulskog kapilarnog zida povećana proteinurija fizički napor smanjena selektivnost za veličinu i električni naboj molekula

33. MEHANIZAM NASTANKA • Smanjena reapsorpcija belančevina na nivou proksimalnih bubrežnih kanalića • Snižen kapacitet proksimalnih bubrežnih tubula za reapsorpciju povećana ekskrecija belančevina male molekulske mase

34. TIP FIZIČKOG OPTEREĆENJA I PROTEINURIJA Uticaj intenziteta i trajanja fizičkog opterećenja na tip proteinurije • Supramaksimalno opterećenje mešovita proteinurija • Umerena fizička aktivnost glomerulska proteinurija