1 / 111

Radiofarmaka Výroba radiofarmak

Radiofarmaka Výroba radiofarmak. Dr.Miloš Matějů, 3. LF UK. Radiofarmaka. Výroba Distribuce Příprava ve zdravotnické zařízení Použití ve zdravotnickém zařízení. Radiofarmaka. Definice:

caesar
Download Presentation

Radiofarmaka Výroba radiofarmak

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Radiofarmaka Výroba radiofarmak Dr.Miloš Matějů, 3. LF UK

  2. Radiofarmaka Výroba Distribuce Příprava ve zdravotnické zařízení Použití ve zdravotnickém zařízení

  3. Radiofarmaka Definice: radiofarmakum je jakýkoliv léčivý přípravek, který, je-li připraven k použití, obsahuje jeden nebo více radionuklidů (radioaktivních izotopů) včleněných pro lékařské účely

  4. Radiofarmakum (RF) = přípravek obsahující radionuklid • Radionuklid (RN) = nuklid se samovolnou přeměnou na jiný nuklid • Nuklid = druh atomu daný počtem protonů a neutronů v jádře a energetickým stavem jádra • Charakteristika RN = vždy má poločas rozpadu (s, min, h, d, r), druh přeměny (, , ) a energii záření (eV, keV, MeV)

  5. Radiofarmaka - výklad pojmů • Prekurzor radiofarmaka je jakýkoliv jiný radionuklid vyrobený pro radioaktivní značení jiné látky před podáním

  6. Radiofarmaka - výklad pojmů • Nuklid je druh atomu charakterizovaný počtem protonů a neutronů v jeho jádře (tudíž jeho atomovým číslem Z a hmotnostním číslem A) a také energetickým stavem jeho jádra.

  7. Radiofarmaka - výklad pojmů • Izotopy daného prvku jsou nuklidy se stejným atomovým číslem, ale rozdílným hmotnostním číslem. Nuklidy obsahující nestabilně uspořádané protony a neutrony se samovolně přeměňují buď na stabilní, nebo jiné nestabilní kombinace protonů a neutronů s konstantní statistickou pravděpodobností. Takové nuklidy jsou považovány za radioaktivní a nazývají se radionuklidy. Počáteční nestabilní nuklid se označuje jako mateřský radionuklid a výsledný nuklid jako dceřiný nuklid.

  8. Radiofarmaka - výklad pojmů • Nabité částice emitované z jádra mohou být částice alfa (jádra helia s hmotnostním číslem 4), nebo částice beta (částice se záporným nábojem známé jako elektrony, nebo částice s kladným nábojem známé jako pozitrony). Emise nabitých částic z jádra může být doprovázena emisí záření gama.

  9. Radiofarmaka - výklad pojmů • Pozitrony Radionuklidy s nedostatečným počtem neutronů se mohou přeměňovat emisí pozitronů. Tyto radionuklidy se nazývají pozitronové zářiče. .

  10. Radiofarmaka - výklad pojmů Pronikavost každého záření se liší podle jeho druhu a energie. • Částice alfa jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika mikrometrů do několika desítek mikrometrů. • Částice beta jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika milimetrů do několika centimetrů. • Záření gama není úplně absorbováno, ale pouze zeslabeno a tloušťka vrstvy potřebná k desetinásobnému zeslabení může být např. až několik centimetrů olova.

  11. Radiofarmaka - výklad pojmů • Pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Aktivitapřípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času. Pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita).Aktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času. V mezinárodní soustavě jednotek (SI) se množství aktivity vyjadřuje v becquerelech (Bq), což je 1 jaderná přeměna za sekundu.

  12. Radiofarmaka - výklad pojmů • Nosič izotopu je stabilní izotop daného prvku, který je buď přítomný nebo přidaný k radioaktivnímu přípravku ve stejné chemické formě, v jaké je přítomen radionuklid.

  13. Radiofarmaka - výklad pojmů • Měrná aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chemické formy. • Radioaktivní koncentrace je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku objemu. • Celková aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku (lahvičku, tobolku, ampuli, generátor atd.).

  14. Výroba radiofarmak a) Výroba radiofarmak se může provádět mechanickým nebo automatizovaným postupem tak, jak je tomu ve farmaceutickém průmyslu s tím, že se přizpůsobí specifičnosti vstupní radioaktivní suroviny a požadavkům radiační ochrany.

  15. Výroba radiofarmak b) Pro radiofarmaka s obsahem radionuklidu s krátkým poločasem přeměny, jako jsou pozitronové zářiče, se obvykle používá výroba ovládaná na dálku a automatizovaná radiosyntéza. Pro radionuklidy s velmi krátkým poločasem přeměny (kratším než 20 min) je řízení jakosti výrobního systému důležitým opatřením k zajištění kvality radiofarmak ještě před jejich propuštěním.

  16. Výroba radiofarmak c) Příprava lékové formy konečného radiofarmaka k použití v nukleární medicíně všeobecně zahrnuje úpravu výchozí radioaktivity používaných radiofarmak, generátorů, kitů a prekurzorů. Všechny podmínky, které mohou mít vliv na kvalitu výrobku (tj. radiochemická čistota a sterilita) musí být zřetelně vymezeny a musí zahrnovat přiměřená měření radiační ochrany.

  17. VÝROBA RADIOFARMAK • Výroba a získávání radionuklidů • Příprava značených sloučenin • Výroba aplikační formy radiofarmaka • Hodnocení jakosti a propouštění finálního produktu

  18. VÝROBA A ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ • Reaktor • Cyklotron • Generátor radionuklidů

  19. _ + PŘÍPRAVA RADIONUKLIDŮ OZAŘOVÁNÍM NEUTRONY v reaktoru, reakce (n,γ) př.32P,51Cr, 59Fe, 90Y,153Sm nosičové radionuklidy Ozařováním kladnými částicemi v CYKLOTRONU Kladné částice protony, deuterony apod. se urychlují elektrickým polem. Jejich dráha se zakřivuje magnetickým polem se po spirále s rostoucím poloměrem. Urychlená částice narazí na terčík s neradioaktivním nuklidem a promění ho na jiný nuklid radioaktivní – radionuklid pozitronové radionuklidy 18F,11C, 13N, 15O 111In, 123I, 67Ga, 201Tl CYKLOTRON Beznosičové radionuklidy ISOLACE ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮ použité palivové tyče z reaktoru obsahují 99Mo(99mTc) 131I, 90Sr (90Y),), … vysoká hmotnostní aktivita (zpravidla beznosičový stav)

  20. Jaderný reaktor: • reakce (n,): 99Mo, 59Fe, 60Co, 75Se,… • reakce (n,f): 99Mo, 131I, 133Xe, 137Cs,… • Urychlovače částic: • negatronické zářiče: 67Ga, 201Tl, 123I, 111In,… • pozitronické zářiče: 18F, 11C, 15O, 13N,… • Generátorové systémy: • 99Mo (T½ 67 h)  99mTc (T½ 6 h) • 81Rb (T½ 4,6 h)  81mKr (T½ 13,3 s) • 188W (T½ 70 d)  188Re (T½ 17 h) • 69Ge (T½ 287 d)  68Ga (T½ 68 min) • 90Sr (T½ 28 r)  90Y (T½ 64 h)

  21. VÝROBA RADIONUKLIDŮ V JADERNÉM REAKTORU Jaderný reaktor: řetězová reakce Štěpný materiál: (jaderné palivo): obohacený, 239Pu (plutonium) Výroba radionuklidů: • aktivací neradioaktivních látek tokem neutronů • separací radionuklidů ze štěpných produktů 235U

  22. SEPARACE RADIONUKLIDŮ ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮ Jádra těžkých prvků (s protonovým čísly>92) v reaktoru absorbují tepelné neutrony a podléhají přeměně (př. 235U, 237Np, 233U). Štěpné produkty: bohaté na neutrony přeměňují se emisí β Výhody: vysoká měrná aktivita izolované radionuklidy jsou beznosičové Příklady: výroba 99Mo (zdroj 99mTc), 131I, 133Xe

  23. RADIONUKLIDY Z CYKLOTRONU Výhody: zpravidla „beznosičové“ přeměna β+ „čisté“ γ záření EZ Nevýhody: cena (současně se ozařuje 1, max. 2 terče) CYKLOTRONY: PRODUKČNÍ - průmyslové „malé“ - „LÉKAŘSKÉ“

  24. VÝROBA V CYKLOTRONU V cyklotronu se kladně nabité částice jako např. protony(p), deuterony (d), heliony (alfa) nebo deuterony(d) urychlují v magnetickém poli na vysokou energii a jsou pak směrovány na terč, v němž vyvolávají různé chemické reakce. Po ozařování se terč rozpouští nejčastěji v kyselinách nebo alkalických rozpouštědlech a vyrobené radionuklidy se potom oddělují kapalinovou extrakcí, srážením, iontovou výměnou, destilací, gelovou chromatografií aj.

  25. VÝROBA V CYKLOTRONU • Ve velkých "produkčních" cyklotronech se získávají pro hromadnou výrobu radiofarmak např. radionuklidy 67Ga (T1/2 78 hod), 201Tl (T1/2 74 hod), 111In (T1/2 67 hod), 123I (T1/2 13 hod). • V malých, pro nukleární medicínu vhodných cyklotronech se vyrábějí radionuklidy biogenních prvků s velmi krátkým poločasem přeměny, proto jsou tato zařízení instalována přímo v místě použití radiofarmak s jejich obsahem. Nejvíce se používá 18F (T1/2 110 min), rozšiřuje se 11C (T1/2 20 min), 13N (T1/2 10 min), 15O (T1/2 2,1 min).

  26. Radiofarmaka - výklad pojmů • Radionuklidový generátor je systém obsahující vázaný mateřský radionuklid, z něhož vzniká dceřiný radionuklid, který se odděluje elucí nebo jiným způsobem a používá se k přípravě radiofarmak

  27. ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ Z GENERÁTORŮ • Systémy radionuklidových generátorů používají mateřský radionuklid s  relativně dlouhým poločasem přeměny, který se přeměňuje na dceřiný radionuklid obvykle s kratším poločasem přeměny. • Tím, že se separuje dceřiný radionuklid z mateřského radionuklidu chemickým nebo fyzikálním postupem je možné používat dceřiný radionuklid ve značné vzdálenosti od místa výroby generátorů, přestože má krátký poločas přeměny.

  28. TECHNECIOVÝ GENERÁTOR 99Mo ___________ T1/2 = 67 hod - 99mTc ___________ T1/2 = 6 hod  (140 keV) 99Tc ___________ T1/2 = 2,1 . 105 roků - 99Ru ___________ stabilní rozpadové schéma:

  29. Tc - GENERÁTOR

  30. generátor 81mKr / 81Rb 13 sec ~5 hod eluce proudem vzduchu generátor 90Y / 90Sr ~3 dny ~30 let extrakční generátor Radionuklidy z generátorů jsou beznosičové př. 100 MBq99mTc je cca 10-10 g

  31. VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA Výroba aplikační formy hromadně vyráběného radiofarmaka probíhá za stejných podmínek jako při výrobě jiných léků s tím, že musí být dodrženy všechny předpisy a požadavky pro manipulaci s radioaktivními látkami. V této etapě výroby se radioaktivní látky a neaktivní materiály přeměňují na léčiva a léky.

  32. VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA Radionuklid = účinná látka, která je zdrojem ionizujícího záření. Radionuklid je zpravidla vázán na vhodný nosič usměrňující zářič do cílových orgánů, tkání a buněk. Tyto nosiče (v komplexních sloučeninách ligandy) sice nejsou bezprostřední účinnou látkou, ale ani látkou pomocnou, protože významně podmiňují distribuci radionuklidů a jsou tak integrální součástí účinné látky.

  33. HODNOCENÍ JAKOSTI A PROPOUŠTĚNÍ FINÁLNÍHO PRODUKTU • Fyzikální a chemické metody hodnocení jakosti radiofarmak • Biologické metody hodnocení jakosti radiofarmak

  34. Fyzikální a chemické metody • Stanovení radioaktivity (relativní měření) • Stanovení radionuklidové čistoty • Stanovení radiochemické čistoty Chromatografie: papír, srážecí reakce, kapalinová extrakce • Čirost, opalescence, zákal • Velikost částic

  35. Biologické metody • Orgánová distribuce • Sterilita • Bezpyrogennost • Toxicita

  36. Stanovení radioaktivity • Radioaktivita přípravku je vztažena k datu, a je-li třeba, i k času • Ionizační komory a Geiger-Müllerovy počítače se používají pro měření zářičů beta a beta/gama; • scintilační, polovodičové detektory nebo ionizační komory se používají pro měření zářičů gama; beta zářiče s nízkou energií vyžadují kapalné scintilační detektory. Pro detekci a měření zářičů alfa se vyžadují specializovaná zařízení a techniky.

  37. Radiochemická čistota je poměr radioaktivity daného radionuklidu přítomného v radiofarmaku v určité chemické formě a celkové radioaktivity tohoto radionuklidu, vyjádřený v procentech.

  38. Radionuklidová čistota = poměr aktivity daného RN a celkové aktivity zářiče, vyjádřený v % • Radiochemická čistota = poměr aktivity daného RN v určité chem. formě a celkové aktivity tohoto RN, vyjádřený v % • Chemická čistota = poměr hm. látky a celkové hm. látek v zářiči po vyloučení pomoc. látek nebo rozpouštědel, vyjádřený v % • Měrná aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chem. formy., vyjádřený v Bq kg-1 • Objemová aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku objemu roztoku, ve kterém je přítomen, vyjádřený v Bq m-3

  39. Stanovení radionuklidové čistoty • Ve většině případů musí být známa radionuklidová čistota radiofarmaka a totožnost každého přítomného radionuklidu a jejich radioaktivita. • Všeobecně nejpoužívanější metodou zkoušky na radionuklidovou čistotu je gama spektrometrie.

  40. Stanovení radiochemické čistoty Stanovení radiochemické čistoty spočívá v oddělení různých chemických látek obsahujících radionuklid a v odhadu procenta aktivity spojené s deklarovanou chemickou látkou. Radiochemické nečistoty mohou pocházet: – z výroby radionuklidu; – z následných chemických postupů; – z neúplné preparativní separace; – z chemických změn během skladování.

  41. Analýza radiochemické čistoty metodou vzestupné chromatografie ČELO RF=1 RF=0,5 RF=0 na př. 99mTcMDP • aktivita v části požadované složky • Radiochemická čistota = • celková aktivita chromatogramu START Průvodní list radionuklidového zářiče – radiofarmaka Označení, typ daného radiofarmaka např. 99mTcMDP Aktivita, objemová aktivita 12 000MBq, 1200MBq/ml Datum, hodina přípravy, doba použitelnosti …… Kdo ho připravil a kdo kontroloval ……..

  42. Sterilita • Problémy v důsledku krátkého poločasu přeměny některých radionuklidů, malých velikostí šarží a nebezpečí ozáření. • Před vydáním povolení k použití určité šarže není vždy možné čekat na výsledky zkoušky sterility. Parametrické uvolňování přípravku, který byl vyroben plně validovaným postupem, je v takových případech metodou volby.

  43. Sterilita • Jestliže se použije aseptický způsob výroby, zkouška na sterilitu je prováděna jako řízení jakosti výroby. • Jestliže je poločas přeměny radionuklidu velmi krátký (tj. menší než 20 min), podání radiofarmak pacientům je obecně dáno validovaným výrobním systémem.

  44. ZÁSADY VÝROBY A PŘÍPRAVY RADIOFARMAK • Průmyslová výroba • Individuální příprava

  45. Výroba radiofarmak • výroba je spojena s možným rizikem vyplývajícím z obsahu radioaktivních nuklidů. • radiofarmaka se vyrábějí v malých šaržích, mají krátkou dobu použitelnosti a jejich složení se s časem mění.

  46. Výroba radiofarmak Výroba probíhá za dodržení všech požadavků radiační bezpečnosti • Pracovníci Odpovědnosti se rozdělují mezi vedoucí pracovníky v oblasti radiochemické výroby, radiofarmaceutické výroby a výroby neradioaktivních kitů. • Prostory a zařízení Prostory jsou rozděleny na oblast radiochemické výroby (horké laboratoře), oblast radiofarmaceutické výroby (radiofarmacie) a oblast sterilní výroby (neradioaktivní kity).

  47. Výroba radiofarmak • Dokumentace výroby radiofarmak zohledňuje povahu zpracovávaných materiálů. • Výrobní postupy - předpisy pro radioaktivní látky, radiační bezpečnost, radiační hygiena - křížová kontaminace, záměny. - validace výrobních postupů, monitorování parametrů výrobních postupů a pracovního prostředí.

  48. Pracovní prostory • Prostory pro hromadnou výrobu radioaktivních léků mají charakter farmaceutických výrobních provozů, pro něž platí předpisy a nařízení s vysokými požadavky na provozní a radiační hygienu. • Pro individuální přípravu radiofarmak se přímo na odděleních nukleární medicíny nemocnic zřizují pracoviště radiofarmacie.

  49. Pracovní postupy • Pracovní postupy hromadné výroby radiofarmak se v principu neodlišují od postupů individuální přípravy v nemocnicích, technologické postupy a zařízení jsou přizpůsobeny pro práci s vysokými aktivitami. • Příprava radiofarmak v odděleních nukleární mediciny nemocnic zahrnuje několik základních operací, které jsou v přímé návaznosti od příjmu radioaktivních látek nebo přípravků až po jejich aplikaci vyšetřovanému, popř. i likvidaci zbylého radioaktivního odpadu.

More Related