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手足口病 Hand-foot-mouth disease, HFMD

手足口病 Hand-foot-mouth disease, HFMD. 重庆医科大学附属儿童医院 感染消化科 许红梅教授. 《 手足口病诊疗指南（ 2010 年版） 》 《 肠道病毒 71 型（ EV71 ）感染重症病例临床救治专家共识（ 2011 年版） 》. 概述（ Introductiond ）. 手足口病是由一组肠道病毒感染引起的、以手足丘疱疹及口腔疱疹或溃疡为主要表现的临床综合症。 儿童常见的急性感染性疾病，婴幼儿发病为主。 大多数患者症状轻微，预后良好。可并发病毒性脑炎、急性弛缓性麻痹和心肌炎等，少数重症患儿病情进展快，可发生死亡。.

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  1. 手足口病Hand-foot-mouth disease, HFMD 重庆医科大学附属儿童医院 感染消化科 许红梅教授 《手足口病诊疗指南（2010年版）》 《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》

  2. 概述（Introductiond） • 手足口病是由一组肠道病毒感染引起的、以手足丘疱疹及口腔疱疹或溃疡为主要表现的临床综合症。 • 儿童常见的急性感染性疾病，婴幼儿发病为主。 • 大多数患者症状轻微，预后良好。可并发病毒性脑炎、急性弛缓性麻痹和心肌炎等，少数重症患儿病情进展快，可发生死亡。

  3. 手足口病病原学（Etiology） • 引起手足口病的病原是一组肠道病毒 • 柯萨奇病毒 • A组16、4、5、7、9、10 型等， • B组2、5、13 型等； • 埃可病毒（ECHO viruses） • 肠道病毒71型（EV71） • 共20多个血清型可引起手足口病 • 其中以EV71及Cox A l6型最为常见。

  4. 病毒抵抗力 • 对紫外线及干燥敏感 • 对各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒敏感 • 病毒在50℃可被迅速灭活 • 对乙醚、75%酒精和5%来苏等不敏感 • 病毒在4℃可存活1年，在-20℃可长期保存 • 肠道病毒适合在湿、热的环境下生存与传播，在外环境中病毒可长期存活。

  5. 手足口病流行病学（Epidemiology） • 传染源 • 人是肠道病毒唯一宿主，患者和隐性感染者均为传染源。 • 发病前数天，感染者咽部与粪便排出病毒，发病后1周内传染性最强。粪便排出病毒可持续2-3周。 • 传播途径 • 粪-口传播 • 呼吸道飞沫传播 • 接触传播（直接、间接） • 易感性 • 人对肠道病毒普遍易感，显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力。病毒的各型间无交叉免疫。

  6. 流行特征 • 年龄：各年龄组均可感染发病，主要发生学龄前儿童，尤其是≤3岁年龄组发病率最高。 • 流行季节： • 四季均有发病，以夏秋季多见，5-6月为高峰，冬季的发病较为少见。 • 该病流行期间，可发生幼儿园和托儿所集体感染和家庭聚集发病现象。 由于肠道病毒传染性强、隐性感染比例大、传播途径复杂、传播速度快，所以在短时间内可造成较大范围的流行，疫情控制难度大。

  7. 2012年重庆地区手足口病流行情况 流行高峰季节为3～7月 3岁以下年龄组发病率较高

  8. 流行特征 • 年龄：各年龄组均可感染发病，主要发生学龄前儿童，尤其是≤3岁年龄组发病率最高。 • 流行季节： • 四季均有发病，以夏秋季多见，5-6月为高峰，冬季的发病较为少见。 • 该病流行期间，可发生幼儿园和托儿所集体感染和家庭聚集发病现象。 由于肠道病毒传染性强、隐性感染比例大、传播途径复杂、传播速度快，所以在短时间内可造成较大范围的流行，疫情控制难度大。

  9. 手足口病流行病学（Epidemiology） • 流行地区 • 全球性传染病，无明显的地区性。 • 1957年新西兰首次报道该病，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出手足口病命名 • 早期发现的手足口病的病原体主要为Cox A16型 • 1969年EV71在美国被首次确认 • 此后EV71感染与Cox A16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。 • 我国：1981年上海首次报道，以后各地陆续报道。 • 1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发 • 1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71 • 1998年，我国台湾地区发生EV71感染引起的手足口病 • 2007年在内地开始流行

  10. 手足口病临床表现（Manifestations） 潜伏期：2~5天 • 急性起病 • 发热 • 口痛：以进食时明显，婴儿表现为流涎、进食时哭吵、拒食。口腔粘膜有散在疱疹或溃疡。 • 皮疹： • 部位：手或脚，多见于手掌、脚掌及指趾间。少数患儿皮疹可扩散到膝盖、臀部或手臂、腿部。即皮疹呈离心性分布。 • 形态：斑丘疹和疱疹。疱疹质地较硬，疱内液体较少。 • 2-3天自行吸收，不脱屑，无瘢痕，无色素沉着。 • 皮疹不痛不痒。 • 部分患儿可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。

  11. 手足口病临床表现（Manifestations） 潜伏期：2~5天 • 急性起病 • 发热 • 口痛：以进食时明显，婴儿表现为流涎、进食时哭吵、拒食。口腔粘膜有散在疱疹或溃疡。 • 皮疹： • 部位：手或脚，多见于手掌、脚掌及指趾间。少数患儿皮疹可扩散到膝盖、臀部或手臂、腿部。即皮疹呈离心性分布。 • 形态：斑丘疹和疱疹。疱疹质地较硬，疱内液体较少。 • 2-3天自行吸收，不脱屑，无瘢痕，无色素沉着。 • 皮疹不痛不痒。 • 部分患儿可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。

  12. 手足口病并发症(Complications) 一、神经系统并发症 • 病毒性脑炎： • 在病程1-5天，惊跳、抽搐、意识障碍、颅内压增高，脑膜刺激征阳性，巴氏征阳性。 • 脑干脑炎可致神经源性肺水肿及肺出血、休克，进展迅速，病死率高。多由EV71所致。 • 脊髓炎 • 急性迟缓性麻痹： • 周围神经炎 • 格林巴综合症 二、心肌炎 三、肝炎等

  13. 实验室检查（Lab studies） • 血常规。 • 白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。 • 病原学检查。 • CoxA16 、EV71等肠道病毒特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。 • 血清学检查。 • 急性期与恢复期血清CoxA16、EV71等肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。 • 血生化检查。 • 部分病例可有肝功能异常、心肌酶异常，重者血糖升高。

  14. 血气分析 • 呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高，酸中毒。 • 脑脊液检查 • 神经系统受累时可表现为： • 外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主。 • 蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。

  15. 物理学检查 • 胸X线检查 • 可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。 • 磁共振 • 神经系统受累者可有异常改变，以脑干、脊髓灰质损害为主。 • 脑电图 • 可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。 • 心电图。 • 无特异性改变。少数病例可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。

  16. 诊断（Diagnosis） （一）临床诊断病例 1.流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。 2. 近期有手足口病患儿接触史，或当地有手足口病流行。 3.手足丘疱疹、口腔疱疹或溃疡，可伴发热。 （二）确诊病例。 临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。 1.肠道病毒（CoxA16 、EV71等）特异性核酸检测阳性。 2.分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。 3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。

  17. (三) 手足口病临床分型 1.普通病例：手足丘疱疹、口腔疱疹或溃疡，伴或不伴发热。 2.重症病例： （1）重型：出现神经系统受累表现。 如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。 （2）危重型：出现下列情况之一者 ①频繁抽搐、昏迷、脑疝。 ②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部啰音等。 ③休克等循环功能不全表现。 EV71感染引起重症病例的比例较大 《手足口病诊疗指南（2010年版）》

  18. 根据发病过程和临床表现，将EV71感染分为5期 EV71感染重症病例临床救治专家共识（2011） 病程发展过程 1期：手足口出疹期 手足口病/疱疹性咽峡炎 2期：神经系统受累期 中枢神经系统受累 自主神经系统功能失调 3期：心肺功能衰竭前期 暴发性心肺功能衰竭 4期：心肺功能衰竭期 后遗症 5期：恢复期 WHO Informal Consultation on HFMD

  19. EV71感染重症病例临床救治专家共识（2011） 手足口病诊治指南（2010） 病程发展过程 手足口病/疱疹性咽峡炎 1期：手足口出疹期 普通型 2期：神经系统受累期 中枢神经系统受累 重型 自主神经系统功能失调 3期：心肺功能衰竭前期 危重型 暴发性心肺功能衰竭 4期：心肺功能衰竭期 5期：恢复期 后遗症 WHO Informal Consultation on HFMD

  20. EV71感染临床分期 • 第1期（手足口出疹期） • 此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。 • 第2期（神经系统受累期） • 少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。 《肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识（2011版）》

  21. 临床分期 • 第3期（心肺功能衰竭前期） • 表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。多发生在病程5天内。 • 此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。 • 第4期（心肺功能衰竭期） • 临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。 • 亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。 • 此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。 • 第5期（恢复期）

  22. EV71引起的手足口病多数为轻症病例，仅一小部分病例出现神经系统并发症，甚至出现死亡EV71引起的手足口病多数为轻症病例，仅一小部分病例出现神经系统并发症，甚至出现死亡

  23. 脑干脑炎并发心肺功能衰竭：病情进展的典型特征脑干脑炎并发心肺功能衰竭：病情进展的典型特征 起始无特异临床表现 多数在发热后3-5天，病情突然急剧恶化，进展至肺水肿/出血、心肺功能衰竭 病死率非常高，通常在入院24小时内即发生死亡，部分病例在入院前已死亡 早期识别和重症监护治疗非常关键

  24. 危重症病例早期识别 具有以下特征，尤其3岁以下的患者 1、持续高热：体温（腋温）大于39℃，常规退热效果不佳。 2、神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。 3、呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。 4、循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（>140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（>2秒）。 5、外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15×109/L，除外其他感染因素。 6、血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。

  25. 治疗要点 • 手足口病普通型（EV71感染第1期） • 无须住院治疗，家居或门诊以对症治疗为主。 • 门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现重症病例的早期表现，应当立即就诊。

  26. 治疗要点 • 重型手足口病（EV71感染第2期） • 使用降低颅内高压。 • 适当控制液体入量: 给予生理需要量60-80 ml/（kg·d）（脱水剂不计算在内）。 • 对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用IVIG。 • 密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。

  27. 治疗要点 • 危重型手足口病前期（EV71第3期） • 应收入ICU治疗。 • 降低颅内高压 • 适当控制液体入量: 给予生理需要量60-80 ml/（kg·d）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，注意维持血压稳定。 • 阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等 • 同时给予氧疗和呼吸支持。 • 酌情应用IVIG • 糖皮质激素。 • 不建议预防性应用抗菌药物。

  28. 糖皮质激素治疗 • 参考剂量： • 甲基泼尼松龙1mg-2mg/kg·d； • 氢化可的松3mg-5mg/kg·d； • 地塞米松0.2mg-0.5mg/kg·d • 病情稳定后，尽早减量或停用。 • 个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量 • 甲基泼尼松龙10mg-20mg/kg·d（单次最大剂量不超过1g） • 地塞米松0.5mg-1.0mg/kg·d • 2-3天

  29. 酌情应用静脉注射免疫球蛋白 • 总量2g/kg • 分2-5天给予

  30. 血管活性药物使用。 • 此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。 • 常用米力农注射液：负荷量50-75μg /kg，维持量 0.25-0.75μg /（kg·min），一般使用不超过72小时。 • 血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用 • 酚妥拉明1-20μg/（kg·min） • 或硝普钠0.5-5μg/（kg·min） • 一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。

  31. 治疗要点 • 危重型手足口病（EV71感染第4期） • 在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。 • 肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。 • 血管活性药物：同第3期。如低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。 • 严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。

  32. 治疗要点 • 第5期 • 给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。

  33. 鉴别诊断(Differential diagnosis) 1.其他儿童发疹性疾病：水痘等 2. 疱疹性龈口炎

  34. 3、其他病毒所致脑炎或脑膜炎 • 由其他病毒引起的脑炎或脑膜炎如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、呼吸道病毒等， • 临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似 • 对皮疹不典型者，应根据流行病学史尽快留取标本进行肠道病毒，尤其是EV71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查做出诊断。 4、脊髓灰质炎 • 重症手足口病合并急性弛缓性瘫痪（AFP）时需与脊髓灰质炎鉴别。后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹。

  35. 5、肺炎 • 重症手足口病可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。 • 肺炎主要表现为 • 发热、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状 • 一般无皮疹 • 无粉红色或血性泡沫痰 • 胸片加重或减轻均呈逐渐演变，可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等。

  36. 6、暴发性心肌炎。 • 以循环障碍为主要表现的重症手足口病病例需与暴发性心肌炎鉴别。 • 暴发性心肌炎 • 无皮疹 • 有严重心律失常、心源性休克、阿斯综合征发作表现； • 心肌酶谱多有明显升高； • 胸片或心脏彩超提示心脏扩大，心功能异常恢复较慢。 • 最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。

  37. 预防(Prevention) • 控制传染源：病后隔离2周 • 切断传播途径 • 保护易感人群 • 尚无疫苗 做好儿童个人、家庭和托幼机构的卫生是预防本病感染的关键。

  38. 手足口病的抗病毒治疗 • 目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。 • 利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kg·d），分2次静脉滴注，疗程3-5天。 肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）

  39. 干扰素-α的抗病毒作用 干扰素-α(IFN –α)是一种广谱抗病毒剂 • 不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白 • 导致抗病毒的效应蛋白 • 2 ‘,5’-寡聚腺苷酸合成酶 • 蛋白激酶 • MxA • 这些效应蛋白通过抑制病毒转录、降解病毒RNA、抑制翻译和修饰蛋白的功能来控制病毒复制的过程. • 免疫调节作用： • 增强NK细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。

  40. virus IFN-induced protein nuclear nuclear IFNa 干扰素免疫调节的“海陆空”立体作用 细胞水平上抑制病毒，保护正常细胞 整体水平上免疫清除

  41. 病毒感染干扰素治疗前后机体免疫变化 APC（抗原递呈细胞）活性增强 CD3细胞减少 抗病毒 蛋白 CD8细胞活性增强 病毒感染后 干扰素治疗后 机体免疫下降 CD4细胞减少 机体免疫水平提高 CD4/CD8细胞上升 NK细胞 活性增强 CD4/CD8细胞下降 孙毅平.中国实用儿科杂志.304例呼吸系统疾病患儿红细胞免疫功能、T细胞亚群、NK细胞活性及Ig研究.

  42. 病 毒 细胞 IC50 TI RSV Hep-2 10.4ng/ml >70754 副流感病毒 MDCK 4.8μg/ml >160 冠状病毒 HELA 3.7μg/ml >128 鼻病毒 预防 HELA 31.2μg/ml > 32 治疗 HELA 250μg/ml > 4 不同病毒对干扰素1b的敏感性 首都儿研所病毒室钱渊教授 “干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告” IC50 :half maximal (50%) inhibitory concentration (IC) of a substance 即 被抑制一半时抑制剂的浓度

  43. 不同病毒对干扰素的敏感性 病毒 细胞 IC50 TI 柯萨奇B1 Vero 0.1g/ml >192 B3 Vero 0.1g/ml >192 流感病毒 甲型 MDCK 0.03  g/ml >250 乙型 MDCK 10.0μg/ml >20 敏感性受细胞影响：CoxB4  CoxB1  CoxB5 = CoxB6  CoxB2  CoxB3 对腺病毒的敏感性较弱： AD3  AD7d  AD7b

  44. 小儿呼吸道常见病毒类型及干扰素敏感性 病毒 基因组类型 干扰素敏感性 RSV 负链RNA  柯萨奇病毒 正链RNA  流感病毒 负链RNA  副流感病毒 负链RNA  冠状病毒 正链RNA  鼻病毒 正链RNA  腺病毒 双链DNA  首都儿研所病毒室钱渊教授 “干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告” RNA>DNA

  45. 抗病毒药物根据靶点可分为5类 干扰素：DNA和RNA双抑制，并有较强的免疫激活作用。 抑制DNA型病毒,如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、阿糖胞苷等； 抑制RNA型病毒, 如利巴韦林等； 阻止病毒侵染宿主细胞和脱壳,防止宿主细胞感染,如金刚烷胺等； 抑制病毒从细胞释放，如奥斯他韦等;

  46. 运德素抑制EV71的基础研究 Ref,范胜涛,中国生物制品学杂志2011 年7 月 目的：运德素(IFN1b)对乳鼠感染EV71 型肠道病毒的保护作用 实验动物：乳鼠，1 日龄，体重1. 8 ～ 2. 0 g； 基金项目：国家重大科技专攻艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（2008ZX10004-014）；国家重点基础研究973 计划（2011CB504903） 分组：

  47. （一）存活率比较 结果:运德素对乳鼠感染EV71 具有保护作用，且越早注射保护作用的越大。 乳鼠的临床表现： (PBS对照组)全部健康存活。 (EV71对照组)乳鼠在第4 天开始死亡，第8 天全部死亡； (先EV71,12h后再运德素)4 只死亡，6只存活； (EV71和运德素同时)1 只死亡，9只存活； (先运德素,12h后再EV71)全部存活。见图2。

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