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NAFLD

NAFLD. Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: Biologique anatomopathologique Stéatose ou stéatohépatite ? Stéatose alcoolique ou non alcoolique ? Evolution pronostic Perspectives thérapeutiques. Définitions, histoire, épidémiologie.

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Presentation Transcript

  1. NAFLD • Épidémiologie • Physiopathologie • Clinique et circonstances diagnostiques • Diagnostic: • Biologique • anatomopathologique • Stéatose ou stéatohépatite ? • Stéatose alcoolique ou non alcoolique ? • Evolution pronostic • Perspectives thérapeutiques

  2. Définitions, histoire, épidémiologie • NAFLD: non alcoholic fatty liver disease • Steatosis: prévalence USA 20-30% • Nash: non alcoholic steato-hepatitis : 2-3% • Cirrhosis • Westwater et Fainer Gastroenterology 1958 • Adler et Schaffner Am J Med 1979

  3. 7 000 7 000 Femmes Femmes Hommes Hommes 6 000 6 000 5 000 5 000 Nombre de cas Nombre de cas 4 000 4 000 3 000 3 000 2 000 2 000 1 000 1 000 0 0 1992 1996 2000 2004 2006 1992 1996 2000 2004 2006 NAFLD épidémiologie L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (1) Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH • Évolution de la prévalence de l’obésité • Évolution de la prévalence de la stéatose AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

  4. Femmes Hommes NAFLD: épidémiologie L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (2) Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH 35 30 25 20 Nombre de cas 15 10 5 0 1992 1996 2000 2004 2006 • Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du nombre de CHC AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

  5. mécanismes De base présence de stéatose + facteur(s) associé(s) • Stress oxydatif: Augmentation des marqueurs de stress oxydatif ( 3-nitrotyrosinedans le foie, thioredoxine dans le sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez l’obèse • Dysfonction mitochondriale: Les produits de la peroxydation des lipides altèrent le fonctionnement mitochondrial; le TNF interagit avec la fonction mitochondriale, constatation d’anomalies morphologiques et fonctionnelles • Anomalies des cytokines: • Augmentation du TNF et IL-8 • Diminution de l’adiponectine • Leptine:diminuée dans les lipodystrophies, augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité de la stéatose: résistance hépatique à la leptine? • Adiponectine: abaissée parallèlement aux stocks de graisse intra-hépatique, à la gravité de l’inflammation

  6. Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

  7. Adiponectine et TNF-α Hui JM Hepatology 2004

  8. Insulino-résistance 3 possibilités • Résistance à l’insuline=> Stéatose et Nash • Stéatose hépatique=> insulino-résistance • Facteur commun => insulino-résistance et stéatose • L’insulino-résistance • favorise l’accumulation des Acides gras libres dans le foie et prédispose au stress oxydatif en stimulant les peroxydases microsomales. • Favorise la lipolyse périphérique et l’apport au foie des acides gras • Diminue la β oxydation hépatique des acides gras

  9. Causes d’insulino-résistance: ↑ SOCS: direct ou via SREBP-1c ↑ Fatty Acyl CoA direct via PKcθ ou via NFκB Protein kinase c θ SOCS=suppressors of cytokine signalling SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c IRS= insulin receptor substrates C.Z. Larter J Hepatol 2006

  10. PPARα= peroxisome proliferator-activated receptor- α AMPK= cyclic-AMP dependent protein kinase LXR= liver x receptor Homéostasie lipidique hépatique TZD C.Z. Larter J Hepatol 2006 SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c ChREBP-1c: carbohydrate regulatory element binding protein-1c

  11. Sensibilité à l’insuline Foie Normal stéatose stéatohépatite insulinorésistance ? 15% cirrhose Hémorragie/Ascite Insuffisance hépatique CHC

  12. NAFLD: contexte clinique • Explique 70 à 80% des élévations inexpliquées des transaminases • 80% des patients avec syndrome métabolique dont les critères diagnostiques sont présence de 2 ou plus critères: • obésité abdominale: TH>102 ho, 88 fe • triglycérides >2,50g/l • HDL < 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe • TA > 130/85 • glycémie à jeun > 1,10g/l • trouvé dans 3 circonstances: • symptomes atypiques • bilan systématique • suivi de traitement hypocholestérolémiant

  13. NAFLD: clinique S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

  14. NAFLD: biologie S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

  15. NAFLD: diagnostic • Diagnostic de la stéatose • gold standard = biopsie • méthodes non invasives oui mais pas de différenciation: stéatose- stéato-hépatite • échographie: hyperéchogènicité et flou périvasculaire VPP=62 • scanner: atténuation >10 uH sans contraste > 20uH avec contraste du foie/rate VPP=76 • Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite • Diagnostic du caractère non alcoolique • consommation alcoolique: 40g/s • AST/ALT >2 :suggère alcool • AST/ALT<1 :suggère non alcool • Éliminer les causes secondaires

  16. Diagnostic: stéatose et NASH Prédicteurs indépendants de Nash: Age, BMI, Homa, Triglycérides Ratziu EASL 2006

  17. NAFLD: histologie stéatose Lésions d’intérêt diagnostique Stéatose nue stéatohépatite Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire Lésions d’intérêt pronostique: Fibrose périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale

  18. NAFLD: histologie, NASH score Ballonisation 2+ Stéatose nue Ballonisation 1+ Kleiner Hepatology 2005

  19. Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique Un facteur de risque précoce d’athérosclérose Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de l’histologie hépatique et recherche d’athérosclérose (aorte et coronaire) Athérosclérose 25 Foie normal 20 Stéatose 15 Pourcentage 10 5 0 Minime Modérée Sévère • La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce d’athérosclérose indépendant de l’obésité AASLD 2005 – D’après J.B. Schwimmer et al., San Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé

  20. Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques Caractéristiques cliniques des patients % * * p < 0,05 80 * * 70 63 59 57 54 45 * 34 32 40 0 Âge (ans) IMC (kg/m²) Obèses (%) Femmes (%) Diabète + stéatose Diabète sans stéatose Étude de cohorte de 337 patients diabétiques * pour le groupe de référence : âge > 50 ans • La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques AASLD 2005 – D’après L. Adams et al., Rochester, États-Unis, abstract 1061 actualisé

  21. NAFLD secondaire • Médicaments: • corticoïdes • tamoxifène • amiodarone • Diltiazem • inhibiteurs des protéases • Lipodystrophie • NPT • grêle court, bypass jejuno-iléal • pullulation microbienne du grêle • maladies inflammatoires chroniques ( PR, Lupus…) • Toxiques environnementaux ( pétrochimie…) Cave J. Nutr. Biochem. 2007

  22. Pronostic de la stéatose non alcoolique vs alcoolique Suivi longitudinal de la stéatose pure Analyse rétrospective d’une cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose (1976-1987) Survie en fonction du sexe et du type de stéatose Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi Femme, stéatose alcoolique % 1,0 Homme, stéatose alcoolique 22 % 20 Femme, stéatose non alcoolique 0,5 Homme, stéatose non alcoolique Probabilité de survie 10 1,2 % 0 0 Pourcentage de cirrhose 40 50 60 70 80 100 90 Âge du décès Stéatose alcoolique Stéatose non alcoolique AASLD 2005 – D’après S Dam-Larsen et al., Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé

  23. Pronostic: Survie à long termeNAFLD n=129 avec élévation inexpliquée des ALTsuivi: 13,7 ans Ekstedt Hepatology 2006mortalité liée au foie: 2,8% vs 0,2%, mortalité CV 15,5% vs 7,5%

  24. Traitement • Réduction pondérale, exercice physique • Chirurgie bariatrique • Glitazone? • Autres…

  25. NASH: traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ?(1) Étude randomisée, prospective, monocentrique en double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n = 32) versus placebo (n = 31) pendant un an et un suivi supplémentaire de 4 mois • Une biopsie a été réalisée avant et en fin de traitement Lésions histologiques à J0 AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

  26. NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ?(2) ↓ de stéatose  30 % Données individuelles Rosiglitazone Placebo 47 % 50 60 40 40 20 30 Delta stéatose fin de traitement (%) 0 p < 0,015 Patients (%) - 20 20 16 % - 40 10 - 60 15/32 5/31 p = 0,02 0 - 80 Rosiglitazone Placebo Réduction stéatose (%) - 20 % - 5 % AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

  27. NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir ? (3) Évolution biologique sous traitement Normalisation ALAT à M12 Évolution des ALAT À l’inclusion EOT EOF x ALAT à l’inclusion % 38 % 40 1,2 Placebo 1 30 0,8 p = 0,005 0,6 20 RSG 0,4 7 % 10 0,2 2/31 12/32 0 0 M0 M4 M8 M12 M16 Rosiglitazone Placebo EOT : end of treatment EOF : end of follow-up AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

  28. Analyse multivariée : facteurs prédictifs de réponse NASH : traitement Rosiglitazone : une option d’avenir (4) • La rosiglitazone, agoniste PPARγ, diminue la stéatose et les transaminases sans qu’il soit observé de toxicité hépatique et en dépit d’une augmentation moyenne significative de poids de 1,5 kg • Des études évaluant une durée de traitement de plus d’un an sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

  29. NASH : traitement Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance (1) Suivi au long cours d’une cohorte de 108 malades avec une obésité morbide(IMC > 40 kg/m²) traités par chirurgie bariatrique Évolution 5 ans après chirurgie AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé

  30. NASH : traitement Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance (2) Index d’insulinorésistance Stéatose (en %) 60 p < 0,0003 p < 0,0001 3,4 50 3,2 3,1 40 42,9 3 30 2,85 2,74 2,8 16 20 16,8 2,6 10 p = NS p = NS 2,4 0 Préopératoire 1 an 5 ans Préopératoire 1 an 5 ans La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère dont le bénéfice persiste à 5 ans. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose et son évolution à long terme Aucune aggravation de la fibrose et aucune cirrhose n’ont été observées AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé

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