Diseño Molecular de Fármacos

1. Diseño Molecular de Fármacos • Prof. Ramón Garduño Juárez • Modelado Molecular • Diseño de Fármacos

2. ¿Qué es un modelo? Modelo Experimento Teoría Un modelo sirve de puente entre la teoría y el experimento – en efecto un modelo llena las brechas en los datos experimentales.

3. ¿Qué es un modelo molecular? • En sí, cualquier representación de una molécula es un modelo: • Dibujos de líneas para estructuras orgánicas • Modelos simples de “bolas y palitos” • Mapas de densidad electrónica • Representaciones Van der Waals o CPK • Figuras de cilindros y listones para proteínas • Estructuras cristalinas de rayos-X

4. Propiedades (importantes) observables • Moleculares • Propiedades que están localizadas en una sola molécula • Punto de fusión, logP, peso molecular, refractividad molar, HOMO, LUMO, etc. • Algunas pueden ser ‘atomísticas’ • Intermoleculares • Propiedades que se derivan de la interacción de dos moléculas • Constantes de unión, energía libre de unión, etc. • No son muy ‘atomísticas’

5. Predicción de Propiedades • Las herramientas de cómputo pueden ser usadas para modelar propiedades. • Más datos experimentales => mejores modelos y mejores predicciones. • En general, las propiedades moleculares son más fáciles de predecir que las propiedades intermoleculares. • Las herramientas de cómputo y los métodos para el descubrimiento de fármacos, están clasificados casi de igual manera.

6. Dos paradigmas en el descubrimiento de fármacos • Descubrimientos basados en el Ligando • Usa las propiedades de las moléculas mismas para desarrollar modelos de actividad y asistir en el diseño de nuevos compuestos líderes activos y candidatos clínicos. • Descubrimientos basados en la Estructura • Usa las propiedades (y estructuras) de moléculas unidas a sus receptores para identificar las características moleculares ideales para unión y actividad. (LOCK and KEY).

7. Técnicas Clave del Modelado • Mecánica Cuántica • Mecánica Molecular • 3D QSAR • Búsqueda en la Base de Datos de Moléculas Pequeñas • Acoplamiento y tanteo • Diseño de Fármacos De Novo

8. Mecánica Cuántica • HΨ = E Ψ • Estructura electrónica y propiedades, orbitales moleculares, energías de ionización, etc. • Consideración es de tamaño y velocidad hacen a la MC casi imposible para proteínas, e impráctica para posibles moléculas de fármacos muy grandes.

9. Mecánica Molecular

10. QSAR 3D (CoMFA)

11. Tabla QSAR

12. QSAR en 3-Dimensiones

13. Modelos QSAR 3D • El uso de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS) para derivar el modelo de actividad con una función de los valores puntuales de la malla.. • La validación cruzada es crucial: indica la predictividad interna del modelo. • Validar el modelo con un conjunto de prueba externa. • Realizar los mapas de coeficientes en 3D => aprender la relación espacial entre estructura y actividad.

15. Búsquedas 3D en las Bases de Datos • La mayoría de las compañías farmacéuticas tienen bibliotecas privadas muy grandes de compuestos que han sido parte de proyectos anteriores. • Muchos de éstos han sido aprobados contra tamizados particulares, pero no contra todos los tamizados • El National Cancer Institute (NCI) tiene una biblioteca pública de > 300,000 compuestos. • Algunas agencias comerciales venden otras bibliotecas con hasta 6,000,000 compuestos.

16. Usando las Bases de Datos 3D • Un compuesto activo (competidor) se analiza para determinar su farmacóforo. • Arreglos espaciales en 3D entre componentes del farmacóforo son usados para construir una pregunta. • La pregunta se aplica a la base de datos 3D para derivar aciertos. • Los aciertos se examinan por los químicos para determinar la posibilidad sintética, su novedad, etc. para generar las pistas.

17. Acoplamiento y Tanteo • Colocar juntos los modelos moleculares del receptor y los ligandos putativos en 3-dimensiones • “Tantear” las interacciones – i.e., predecir la unión y actividad • Si se llevó a cabo sobre bases de datos muy grandes a esto algunas veces se le llama “Tamizado Virtual”

21. La Ecuación Maestra DG = DH - TDS

22. Medida como el coeficiente de partición Agua / Octanol (P). log P > 0 : fase lípidos log P < 0 : fase agua Hidrofobicidad

23. Método Leo (CLOG-P) i = número de ocurrencias del fragmento f de tipo n. j = número de ocurrencias del factor F de tipo m.

24. Hidropático Campo 1D LogP vs. 3D • El Log P de la base libre de cocaína es: 4.24 • El Log P de la sal cuaternaria de cocaína es: 1.10 • Sin embargo, si examinamos los mapas hidropáticos en 3D para estas dos moléculas, podemos ver perfiles muy diferentes de cómo la cocaína se puede presentar a sí misma como un ligando . . .

25. Mapa Hidropático 3D para la Sal cuaternaria de Cocaína

26. Mapa Hidropático 3D para la Base Libre de Cocaína

27. La Ecuación “HINT B = SS bij = SS aiSi ajSj Rij Tij + rij a = constante atómica hidrofóbica S = área de superficie accesible al disolvente Rij = exponencial (e-r) Tij = función de discriminante para interacciones polar-polar rij = término de van der Waals

28. Clases de interacciones No Covalentes Nota: cualquier método comprensivo que intente el modelar la unión del ligando también debe considerar la energía de solvatación y contribuciones entropicas al proceso de unión.

29. Interacción Serina-Glicina

30. Interacción Asp-Asp

31. Interacción Leu-Leu

39. Energía libre de unión del ligando

40. Ecuaciones HINT “QSAR” para DG: DG = -0.00195 HTOTAL – 5.543 kcal mol-1 (error estándar = ±2.6 kcal mol-1, r = 0.54) i.e., – 513 HINT unidades / kcal mol-1 or DG = – 0.00102 (HHB + HAB) – 0.00483 HHH – 0.00222 HAA – 0.00026 HBB – 0.00181 HHP – 2.231 kcal mol-1 (error estándar = ±1.8 kcal mol-1, r = 0.82)

42. ¿Que hay del agua & solvatación? • El agua no es un simple “espectador” a la unión del ligando o a las asociaciones proteina-proteina! • En general el agua puede ser el componente más importante del sistema: • Cambios entropía surgen principalmente de los cambios en la estructura del agua • Energías de solvatacion/desolvatación son causadas por cambios en la estructura de agua/biomolecula y agua/ligando • La estructura del agua es difícil de observar experimentalmente o de predecir. Las estructuras de rayos-X no siempre pueden resolverse para el agua u otros iones.

43. L R Total =R-L+L-H2O[+ R-H2O]

44. D125 D25 R8 R108 R187 R87 wat300 D29 D129 wat301 I150 I50 Proteasa HIV-1 (sin complejar)

45. D125 D25 R187 R8 R108 R87 wat313bis’ wat313bis wat313 wat313’ D29 D129 wat301 I50 I150 Proteasa HIV-1(complejada)

46. Correlación de Tanteo HINT(sin agua) n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando ∆G = -0.0012 HTOTAL – 7.903 r = 0.55, Std. Error = ± 1.30 ∆G (kcal mol-1) HINTscore

47. Correlación de Tanteo HINT (incl. 301 aguas) n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando ∆G = -0.0017 HTOTAL – 4.789 r = 0.79, Std. Error = ± 0.95 ∆G (kcal mol-1) HINT score

48. Por último El Diseño de Fármacos De Novo • Quizá el enfoque más especulativo • Básicamente permite a las computadoras diseñar moléculas basadas en conjuntos de reglas químicas, diccionarios y patrones. • Puede involucrar algoritmos genéticos u otras matemáticas sofisticadas. • Las moléculas son “clasificadas” conforme se construyen y aquellas con la mejor clasificación son reportadas.