Therapeutic Drug Monitoring and Toxicology مانيتورنگ و توکسيکولوژى ادويه درمانى

1. Therapeutic Drug Monitoring and Toxicologyمانيتورنگ و توکسيکولوژى ادويه درمانى

2. Therapeutic Drug Monitoringمانيتورنگ ادويه درمانى • Purpose • To find the drug dosage that maximizes therapeutic efficacy and minimizes toxicity • هدف • عبارت از دوز دوايى است که تاثيرات درمانى را افزايش و تاثيرات سمى آنرا کاهش ميدهد .

3. Pharmacokineticsفارمکوکنيتيک • The study of drug disposition within the body • Absorption • Distribution • Metabolism • Excretion • مطالعه تخريب ادويه در داخل بدن • جذب • توزيع • استقلاب • اطراح

4. Drug Absorptionجذب ادويه • The process of moving drugs into the systemic circulation • پروسه حرکت ادويه در دوران سيستميک

5. Most Common Routes of Drug Administrationطرق معمول تطبيق ادويه • Oral • The GI tract must have the ability to absorb drugs that are administered orally • The ideal drug must withstand the acidity of gastric fluids and be readily transported across the lipid membranes of the intestinal wall • فمى • سيستم معدى معايى بايد توانايى آنرا داشته باشد ، تا دوايى را از طريق فمى تطبيق ميگردد، جذب نمايد . • ادويه مورد نظر بايد در مقابل اسيديتى مايعات معدوى مقاومت داشته و بتواند از طريق غشاى شحمى جدار معايى عبور نمايد .

6. Most Common Routes of Drug Administration طرق معمول تطبيق ادويه • Parenteral • The best route for drugs unable to survive exposure to gastric fluids or first-pass elimination • Intravenous: injected into a vein • Intramuscular: injected into muscle • Subcutaneous: injected under the skin • غير فمى • بهترين طرق براى ادويه جاتى که قابل مقاومت در مقابل مواجه شدن با مايعات معدوى را ندارند : • وريدى : زرق داخل وريدى • عضلى : زرق داخل عضلى • تحت جلدى : زرق در تحت جلد

7. Most Common Routes of Drug Administration طرق معمول تطبيق ادويه • Transdermal • Drug is applied to the skin and absorbed systemically • Suppository • Commonly used in infants when an oral form of a drug (usually a liquid) is not available • Transdermal • ادويه به روى جلد تطبيق گرديده و به صورت سيستماتيک جذب ميشود • شياف • معمولاً در اطفال زمانى که ادويه فمى قابل دسترس نباشد ، مورد استفاده قرار ميگيرد ( معمولاً مايع )

8. Drug Distributionتوزيع ادويه در بدن • Movement of drugs in the systemic circulation to receptor (target) tissues • Water-soluble drugs are easily transported • حرکت ادويه جات در دوران سيستميک به انساج آخذه ( مورد هدف) • ادويه منحل در آب به آسانى منتقل ميشود

9. Drug Distribution توزيع ادويه در بدن • Insoluble drugs require a protein carrier • Two most common carrier proteins • Albumin • Alpha1-Acid Glycoprotein • Both proteins are produced by the liver • Presence of any liver disease will increase the free fraction of the drug(s) • ادويه غير منحل به انتقال دهنده پروتينى نياز دارد • دو پروتين مهم انتقال دهنده • البومين • Alpha1-Acid Glycoprotein • هردو پروتين فوق توسط کبد توليد ميشوند • موجوديت هر مرض کبدى شکست مستقل ادويه جات را زياد ميسازد

10. Drug Distribution توزيع ادويه در بدن • Free fraction • The therapeutically active fraction of the drug (non-protein bound) • شکست مستقل • شکسته شدن فعال درمانى ادويه جات ( غير وابسته با پروتين)

11. Drug Metabolismميتابوليزم ادويه • The liver converts drugs to more water-soluble forms for easier excretion via various enzymatic reactions • کبد ادويه را به شکل منحل در آب تبديل ميکند ، تا بتواند از طريق عکس العملهاى مختلف انزايمى به آسانى اطراح گردد.

12. Drug Metabolism ميتابوليزم ادويه • Some metabolites have therapeutic activity and must be measured whenever drug levels are checked • Procainamide (parent) and N-acetylprocainamide (metabolite) • بعضى از متيابوليتها داراى فعاليت درمانى اند ، که بايد هنگام چک نمودن ميزان ادويه بايد اندازه گيرى شود • Procainamide و N-acetylprocainamide ( ميتابوليت )

13. Drug Metabolism ميتابوليزم ادويه • Following absorption from the GI tract, some drugs may be almost completely metabolized during their first pass through the liver (first-pass elimination) • AKA “presystemic elimination” • يکتعداد ادويه جات بعد از جذب از طريق سيستم معدى معايى ممکن در عبور ابتدايى از کبد به صورت کامل ميتابولايز شوند ( محو شدن در عبور اولى ) • AKA (presystemic elimination )

14. Drug Excretionاطراح ادويه • The process of removal of drug from the body • Primary route of excretion is through the kidneys • Water-soluble drugs are readily excreted • Metabolism by the liver helps produce more water-soluble forms of initially water-insoluble drugs • عبارت از پروسه اطراح ادويه از بدن ميباشد • عمده ترين راه اطراح ادويه از طريق کليه ميباشد . • ادويه جات منحل در آب به ساده گى اطراح ميشوند • متيابوليزم در کبد باعث ميشود ، تا ادويه جاتى که در آب منحل نباشند ، يک شکل منحل در آب آنرا توليد نمايد .

15. Drug Excretion اطراح ادويه • The pH of the urine can affect drug excretion • Basic drugs are more readily excreted in an acidic urine • Acidic drugs are more readily excreted in a basic urine • pH ادرار ميتواند اطراح ادويه را متاثر نمايد • ادويه جات قلوى به اسانى ميتواند در ادرار اسيدى اطراح شوند • ادويه جات اسيدى به آسانى ميتواند در ادرار قلوى اطراح شوند

16. Therapeutic Indexاندکس درمانى • Relates the dose of a drug required to produce a desired therapeutic effect to that which produces an undesired toxic effect • مربوط به دوز يک ادويه ، که براى توليد تاثيرات درمانى به آن نياز است ، به آن دوزيکه تاثيرات توکسيک را توليد ميکند

17. Therapeutic Rangeرينج درمانى • Blood level of a drug that correlates with the desired therapeutic effect in most patients treated for uncomplicated disease • ميزان يک ادويه در خون ، که با تاثيرات متوقعه درمانى در اکثر مريضانى ، که براى امراض غير اختلاطى تداوى شده اند ، رابطه داشته باشد.

18. Therapeutic Range رينج درمانى • Minimum Effective Concentration • Below this level, therapeutic effect is not achieved • Minimum Toxic Concentration • Above this level, symptoms of toxicity appear • غلظت اصغرى مؤثر • پائينتر از اين مقدار به تاثيرات درمانى آن رسيده گى نميشود • غلظت اعظمى توکسيک • بلند تر از اين مقدار تاثيرات توکسيک ظاهر ميشود

19. Therapeutic Range رينج درمانى • Example: theophylline • مثلاً : تيوفيلين (5 ug/mL) Therapeutic range (20 ug/mL) Ineffective Toxic (Little to no therapeutic effect) غير مؤثر ( کمتر براى تاثيرات معالجوى)

20. Therapeutic Range رينج درمانى • Patients taking drugs with a wide therapeutic range are less likely to experience toxicity • Patients taking drugs with a narrow therapeutic range are much more likely to experience toxicity • مريضانى که ادويه جات داراى رينج درمانى زياد را ميگيرند ، احتمال کم دارند ، که تاثيرات سمى آنرا تجربه نمايند • مريضانى که ادويه جات داراى رينج درمانى کوتاه را ميگيرند ، احتمال زياد دارند ، که تاثيرات توکسيک آن در آنها ظاهر گردد.

21. Trough And Peak ValuesقيمتهاىTrough و Peak • Trough value • Lowest concentration achieved during a dosing cycle • Should occur shortly before the next dose and should be above the Minimum Effective Concentration of the drug • قيمت Trough • غلظت اصغرى ، که در جريان سيکل دوز به دست ميايد • بايد اندکى قبل از دوز قبلى واقع شود و بايد از غلظت مؤثر اصغرى ادويه بالاتر باشد .

22. Trough And Peak ValuesقيمتهاىTrough و Peak • Trough value • Most specimens drawn for therapeutic drug monitoring are “trough” specimens • قيمت Trough • اکثر نمونه هاى که براى مانيتورنگ ادويه هاى درمانى اخذ ميگردند ، نمونه هاى trough اند .

23. Trough And Peak ValuesقيمتهاىTrough و Peak • Peak value • Highest concentration achieved during a dosing cycle • Should be below the Minimum Toxic Concentration of the drug • قيمت Peak • عبارت از غلظت اعظمى است ، که در جريان يک سيکل دوز بدست ميايد • بايد کمتر از غلظت اصغرى توکسيک ادويه پائينتر باشد .

24. 20 ug/mL Peak Trough 5 ug/mL Time Therapeutic Range Theophylline

25. Physiologic Factorsفکتورهاى فزيولوژيک • Age • Affects metabolism and excretion • Immature liver (infants) • Ineffective renal and liver function (elderly patients) • Decreased metabolism = decreased excretion • سن • ميتابوليزم و اطراح را متاثر ميسازد • کبد نارسيده ( اطفال) • اختلال وظايف کبدى يا کليوى ( مريضان مسن ) • کاهش ميتابوليزم = کاهش اطراح

26. Physiologic Factors فکتورهاى فزيولوژيک • Pregnancy • Physiologic and hormonal changes affect metabolism and excretion of drugs • Increased cardiac output = increased blood flow • Liver (increased metabolism) • Kidneys (increased excretion) • Drug dosage may need to be increased to maintain therapeutic levels • حاملگى • تغيرات فزيولوژيک و هورمونى متيابوليزم و اطراح ادويه را متاثر ميسازد • افزايش دهنه قلبى = افزايش جريان خون • کبد ( افزايش ميتابوليزم ) • کليه ها ( افزايش اطراح) • دوز ادويه بايد بلند برده شود ، تا ميزان درمانى را حفظ نمايد .

27. Physiologic Factors فکتورهاى فزيولوژيک • Diseases • GI tract diseases decrease absorption • Liver diseases • Decrease metabolism and excretion • Decreased carrier protein levels (affecting drug distribution) that decrease drug binding and increase the free fraction of the drug in circulation (increased physiologic effect) • امراض • امراض سيستم معدى معايى جذب را کاهش ميدهد • امراض کبدى • ميتابوليزم و اطراح را کاهش ميدهد • ميزان پروتينهاى انتقالى را کاهش ميدهد ( توزيع ادويه را متاثر ميسازد) که وصل شدن ادويه با پروتين را کاهش ميدهد و شکستن مستقلانه ادويه را در دوران زياد ميسازد( افزايش تاثيرات فزيولوژيک)

28. Physiologic Factors فکتورهاى فزيولوژيک • Diseases • Cardiac diseases may cause a decrease in blood flow (decreased cardiac output) • GI tract – decreased absorption • Receptor tissues – decreased distribution • Liver – decreased metabolism • Kidneys – decreased excretion • امراض • امراض قلبى ممکن باعث کاهش جريان خون شود ( کاهش دهنه خروجى قلب ) • سيستم معدى معايى – کاهش جذب • انساج آخذه – کاهش توزيع يا پخش ادويه در بدن • کبد – کاهش ميتابوليزم • کليه ها – کاهش اطراح

29. Physiologic Factors فکتورهاى فزيولوژيک • Diseases • Renal diseases affect drug excretion • امراض • امراض کليوى اطراح ادويه را متاثر ميسازد

30. Procedural Factorsفکتورهاى مربوط به پروسيجر • Patient Compliance • Patient must take the drug in the proper amount and on a proper dosing schedule to achieve the desired therapeutic level • اطاعت مريض • مريض بايد ادويه را به مقدار لازم و تقسيم اوقات لازم اخذ نمايد ، تا ميزان متوقعه درمانى آن حاصل گردد.

31. Procedural Factors فکتورهاى مربوط به پروسيجر • Specimens drawn at the wrong time • Blood sample drawn before the drug’s steady state is achieved • Steady state is achieved when the amount of the drug given equals the amount of the drug excreted by the body • Blood sample(s) for trough or peak levels are drawn at an improper time in the dosing cycle • اخذ نمونه در وقت نادرست • اخذ نمونه خون قبل از رسيدن ادويه به حالت ثابت • حالت ثابت زمانى ميرسد ، که مقدار ادويه که تجويز ميشود ، مساوى به مقدار ادويه ايى ميباشد ، که از بدن اطراح ميشود . • نمونه خون براى سطح trough يا peak در سيکل دوز در وقت نامناسب اخذ گرديده باشد

32. Procedural Factors فکتورهاى مربوط به پروسيجر • The laboratory’s test methodology may lack accuracy, precision, sensitivity or specificity • ميتودولوژى آزمايش لابراتوارى ممکن صحت ، دقت ، حساست و مشخصيت باشد.

33. The Clinical Benefits of TDMفوايد کلينيکى مانيتورنگ ادويه درمانى • Patient non-compliance (under- or over-dosing) can be recognized • The patient may have an unusual drug disposition characteristic (noted when the standard dose does not achieve the expected therapeutic effect) • عدم اطاعت يا پذيرش مريض ( دوز بلند يا پائين) قابل درک است • مريض ممکن خصوصيات يا عادات غير معمول دوايى داشته باشد . • ( زمانى که دوز معيارى تاثيرات درمانى متوقعه را بار نمياورد ، بايد يادداشت گردد)

34. The Clinical Benefits of TDM فوايد کلينيکى مانيتورنگ ادويه درمانى • Adjustment of prolonged therapeutic drug regimens during periods of continuous physiologic changes • Pregnancy or changes that occur as a consequence of an acute or chronic disease • تنظيم رژيم طويل المدت ادويه دوايى در جريان پريود تغيرات دوامدار فزيولوژيک • حاملگى يا تغيرات ديگرى ، که درنتيجه امراض حاد يا مزمن به بار ميايد .

35. Therapeutic Drugs Commonly Measuredادويه هاى درمانى که معمولاً سنجش ميگردد • Very commonly assayed • Digoxin • Phenobarbital • Phenytoin (Dilantin) • Theophylline • Vancomycin • Lithium • ادويه جاتى که معمولاً سنجش ميشود • دايجوکسين • فينوباربيتال • فينيتوين ( ديلانتين ) • تيوفلين • وينکومايسين • ليتيم

36. TDM Specimen Requirementsنمونه هاى مورد نياز • Specimen of choice = serum • Specimens must be drawn at the appropriate time • Peak specimensare usually drawn shortly after a dose is given (medication-specific) • Trough specimensare drawn shortly before the next dose • نمونه مورد نظر = سيروم • نمونه بايد در وقت مناسب اخذ شود • نمونه Peak معمولاً اندکى بعد از تطبيق دوز اخذ ميگردد ( مشخصه – تداوى) • نمونه Trough معمولاً اندکى قبل از دوز بعدى اخذ ميشود

37. Toxicologyسميت دوايى • The study of poisons, their actions, their detection and the treatment of the conditions produced by them • ~50%: suicide attempts • ~30%: accidental (mainly children) • ~20%: occupational exposure and homicide • مطالعه سميت ، عمل آن ، کشف آن و تداوى حالاتى که توسط آن ايجاد ميگردد، ميباشد . • ٥٠ در صد تلاش خودکشى • ٣٠ در صد حادثات ( معمولاً اطفال ) • ٢٠ درصد مواجه شدن در محل کار و قتلها

38. Common Drugs and Toxins Tested؛ادويه جات و توکسينهاى معمولى که آزمايش ميشوند • Common drugs and toxins tested • Acetaminophen • Carboxyhemoglobin (CO) • Ethanol • Salicylates • Drugs of abuse • Lead • ادويه جات و توکسينهاى معمول که تست ميشوند • اسيتامينوفن • Carboxyhemoglobin • ايتانول • Salicylates • ادويه جاتى که از آن سوء استفاده ميشود • سرب

39. Toxicology Specimensنمونه هاى توکسيکولوژى • Selection of the best specimen is based on: • When and how the patient was exposed • The mode of exposure (injected, ingested) • انتخاب بهترين نمونه بايد به اساس ذيل باشد : • مريض چه وقت و چگونه مواجه گرديده است • نوع مواجه شدن ( زرق ، بلع )

40. Toxicology Specimens نمونه هاى توکسيکولوژى • In general, specimens for ingested toxins are time-dependent • Short time since ingestion – gastric • Moderate time since ingestion – blood • Long time since ingestion – urine • در عموم ، نمونه هاى توکسينهاى بلع شده وابسته به زمان ميباشد • مدت کوتاه بعد از بلع – معدوى • مدت متوسط بعد از بلع – خون • مدت طويل بعد از بلع – ادرار

41. Toxicology Specimens نمونه هاى توکسيکولوژى • It makes no sense to test a gastric specimen for the presence of an injected toxin • اين بى معنى خواهد بود ، که نمونه معدوى را در صورت موجوديت توکسين زرقى آزمايش کنيم

42. Toxicology Specimens نمونه هاى توکسيکولوژى • Gastric contents • Best when the time interval between ingestion of the toxin and presentation to a medical facility is short • Blood • Best for detection of acetaminophen, ethanol, salicylates, carbon monoxide (carboxyhemoglobin levels), pesticides, and lead • محتويات معده • در صورتى خوب است ، فاصله زمانى بين بلع توکسين و رسيدن به مرکز صحى کوتاه باشد . • خون • براى کشف يا دريافت اسيتامينوفن ، ايتانول ، salicylates ، کاربن مونو اکسايد ( سطح carboxyhemoglobin ) ، ادويه ضد حشرات و سرب خوب است .

43. Toxicology Specimens نمونه هاى توکسيکولوژى • Urine • Best for detection of arsenic, mercury, and drugs of abuse • ادرار • براى کشف يا دريافت ارسنيک ، سيماب و ادويه ايکه مورد سوء استفاده قرار ميگيرند ، خوب است .

44. Testing for Acetaminophen Toxicityآزمايش براى سميت استامينوفن • Overdose of acetaminophen is associated with severe hepatotoxicity • Has a high protein-binding affinity • Kidney excretion of the drug is minimal • Liver damage indicators (elevated enzymes) are usually not detected until 3-5 days after overdose • دوز بلند آن با hepatotoxicity شديد يکجا ميباشد . • رابطه نزديک با توصل با پروتين دارد • اطراح ادويه از طريق کليه ها کم ميباشد • شاخصهاى تخريب کبد ( ميزان بلند انزايمها) معمولاً تا ٣-٥ روز بعد از تطبيق دوز بلند کشف شده نميتواند

45. Testing for Acetaminophen Toxicity آزمايش براى سميت استامينوفن • Acetaminophen is rapidly cleared from the serum which makes spot serum testing unreliable as a stand-alone test • استامينوفن به سرعت از سيروم حذف ميشود ، که بدين ترتيب آزمايش سيروم به تنهاى قابل اعتماد نميباشد .

46. Testing for Acetaminophen Toxicity آزمايش براى سميت استامينوفن • A nomogram that utilizes a serum acetaminophen level plus a known time interval since ingestion best predicts whether a toxic amount of the drug was ingested • Rumack-Matthew • Therapeutic range is 10-30 mg/L • مونوگرام که ميزان استامينوفن سيروم و مدت زمان بين بلع بهتر نشان ميدهد ، که اين مقدار ادويه يادشده سمى است يا خير • Rumack-Matthew • رينج درمانى 10-30 mg/L ميباشد

47. Testing for Acetaminophen Toxicity آزمايش براى سميت استامينوفن • Alcoholics are more susceptible to toxicity • Use of the nomogram is inappropriate for these patients • افرادى که شراب مينوشند ، بيشتر به سميت آن مستعد ميباشند • استفاده از مونوگرام براى اين مريضان مناسب نيست .

49. Indirect Measurement of a Toxic Effectسنجش غير مستقيم تاثيرات سمى • Cholinesterase Levels • Cholinesterases • Enzymes responsible for removing acetylcholine (nerve impulse transmitter) from nerve endings (hydrolyze esters of choline) • ميزان Cholinesterase • Cholinesterase • انزايمهاى که مسؤول دفع اسيتايل کولين ( ترانسميتر سياله عصبى ) از نهايات عصبى ميباشند( هايدرولايز ايسترهاى کولين )

50. Cholinesterase Levelsميزان کولين استراز • Acetylcholinesterases (true cholinesterases) • Two isoenzymes found in RBCs, brain and nerve cells • Hydrolyze acetylcholine to choline • Pseudocholinesterases • 11 isoenzymes found in serum, liver, pancreas, and white matter of the central nervous system • Hydrolyze butyryl rather than acetyl esters • Acetylcholinesterases (cholinesterases هاى حقيقى ) • دو ايزوانزايم در حجرات دماغ ، عصبى و کريوات سرخ خون دريافت ميشوند • هايدولايز اسيتايل کولين به کولين • Pseudocholinesterases • يازده ايزو انزايم در سيروم ، کبد ، پانقراص ، و white matter سيستم عصبى مرکزى دريافت ميشوند .