“Il trattamento combinato per Rinite ed Asma” Dr. Lorenzo Corbetta pneumologia.unimo.it

1. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia “Il trattamento combinato per Rinite ed Asma” Dr. Lorenzo Corbetta www.pneumologia.unimo.it Modena 07/05/2004

2. In collaborazione con l ’Organizzazione Mondiale della Sanità

3. Raccomandazioni • I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere sempre studiati dal punto di vista asma • Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante • La strategia ottimale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori anche in termini di efficacia e sicurezza

4. Le linee guida “ARIA”Impatto della rinite sull’asma -Il trattamento della sindrome rinite/asma • Il trattamento dell’asma dovrebbe seguire le linee-guida della Global Initiative for Asthma • Alcuni trattamenti sono efficaci sia nella rinite che nel’asma (es. steroidi e antileucotrieni) • Altri farmaci sono efficaci piu’ nella rinite che nell’asma (es: antistaminici) • Il trattamento della rinite puo’ migliorare l’asma concomitante • I farmaci per via orale possono migliorare sia i sintomi nasali che bronchiali

5. Nose Bronchi a - LTs ICSs NCSs a - H1s L.A. b2s specific immunotherapy allergen avoidance-education

6. Il trattamento della Rinite Allontanamento dell’allergene indicato quando possibile • Immunoterapia • efficacia • prescrizione specialistica • può modificare la • storia naturale • Farmacoterapia • sicurezza • efficacia • facilità di somministrazione costi Educazione del paziente Sempre indicata

7. I farmaci per la Rinite GRADO DI EVIDENZA DEI TRATTAMENTI PER LA RINITE ALLERGICA TRATTAMENTO RINITE STAGIONALE RINITE PERENNE ADULTO BAMBINO ADULTO BAMBINO ANTISTAMINICI ORALI A A A A ANTISTAMINICI NASALI A A A A STEROIDI NASALI A A A A CROMONI NASALI A A A A ANTILEUKOTRIENI A IMMUNOTERAPIA S.C. AA A A IMMUNOTERAPIA S.L. A AA IMMUNOTERAPIA NASALEAAA ALLONTANAM. ALLERGENE D D D D

8. I farmaci per la Rinite EFFETTI DEI FARMACI PER LA RINITE -ARIA

9. Moderata-grave uno o più dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attività quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi Classificazione ARIA Intermittente . < 4 giorni/settimana . o < 4 settimane Persistente . > 4 giorni/settimana . e > 4 settimane Lieve sonno conservato & nessuna limitazione nelle attività quotidiane & normale attività lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati

10. Trattamento della rinite allergica ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Moderata- grave persistente Moderata- grave intermittente Lieve persistente Lieve intermittente Steroide nasale cromone nasale Antistaminico non sedativo orale o locale Decongestionante nasale (<10 giorni) o decongestionante orale Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia

11. I farmaci per la Rinite STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE Scelta opzionale fra: - Antistaminici orali o intranasali - Decongestionanti nasali (per meno di 10 giorni, da non ripetere piu’ di 2 volte/mese) - Decongestionanti orali (non nei bambini)

12. Opzioni (non necessariamente nell’ordine): - antistaminici orali o nasali - associazione antistaminico orale+decongestionante - corticosteroidi nasali - (cromoni) Rivalutare il paziente dopo 2 - 4 settimane Rinite intermittente moderata-graveRinite persistente lieveARIA

13. Approccio per gradi - steroide nasale come trattamento di prima linea - se persiste ostruzione importante: aggiungere un breve ciclo di steroide sistemico o di decongestionante per via orale Rivalutare dopo 2-4 settimane - Se persistono ancora sintomi aggiungere: - antistaminico orale (± decongestionanti) - ipratropio Rinite persistente moderata-graveARIA

14. Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: i primi composti erano poco potenti e troppo tossici per un impiego clinico. Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione. I farmaci per la rinite GLI ANTISTAMINICI

15. The mast cell in allergic disease Antihistamines • Endothelial activation: • adhesion molecule • expression Swelling Oedema Histamine TNF- Mast cell Th2-lymphocyte stimulation IL-4 IL-5 Secretion Prostaglandins IgE synthesis Irritation Sneezing IL-6 Leukotrienes Eosinophil/ basophil priming Antihistamines Inflammation Hyperreactivity Chronic symptoms Acute allergic symptoms

16. Histamine and H1-Antihistamines in Allergic Disease F.E.R.Simons 2002 Repka-Ramirez & Baraniuk 2002

17. History of antihistamines levocetirizine desloratadine azelastine Staub Bovet terfenadine fexofenadine cetirizine loratadine phenbenzamine chlorphenyramine mizolastine ebastine astemizole 1996 2001 1937 1942 1979 1988 Anti-histaminic effect Anti-cholinergic effect Sedative effect

18. Antihistamines: CLASSIFICATION First generation antihistamines Second generation antihistamines Acrivastine Astemizole Cetirizine (levocetirizine) Ebastine (carebastine) Levocabastine Loratadine (desloratadine) Terfenadine Mizolastine Fexofenadine Ethylenediamines (pirilamine, antazoline, tripelennamine) Ethanolamines (diphenhydramine,clemastine) Alkylamines (chlorpheniramine, triprolidine) Phenothiazines (promethazine, mequitazine) Piperazines (hydroxyzine, cyclizine) Piperidines (azatadine, cyproheptadine) Intermediate Antihistamines Ketotifen Oxatomide

19. Farmacocinetica antistaminici

20. Gli antistaminici di I generazione hanno un rapporto rischio/beneficio sfavorevole: spiccati effetti sedativi potenziati dall’alcool (nell’anziano c’è maggiore effetto), anticolinergici (dose-dipendente > xerostomia e ritenzione urinaria), aumento dell’appetito e del peso (ciproeptadina e ketotifene) e scarsa selettività per i recettori. I farmaci per la rinite EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI

21. AVAILABLE 2ND GENERATION ANTIHISTAMINES META BOLISM CARDIO- TOXICITY ANTI- ALLERGIC DOSE 8 mg t.i.d. 2 mg b.i.d. 10 MG OD 10-20 mg OD 180 mg OD 2 mg bid 10 mg OD 10 mg OD 5 mg. OD NONE CYP450 NONE CYP450 NONE CYP450 CYP450A4 CYP450D6 Glucuron. none NA NA NO no NO NA NO NO no NA NA YES yes VITRO ex vivo YES YES YES vitro NOT OD TOPICAL SLIGHT SED TOPICAL ACRIVASTINE AZELASTINE CETIRIZINE EBASTINE FEXOFENADINE LEVOCABASTINE LORATADINE MIZOLASTINE DESLORATADINE

22. MENO NUMEROSI: modesta sonnolenza (PRECAUZIONI: attenzione alla guida di autoveicoli) potenziati dall’alcool nell’anziano c’è maggiore effetto sedativo I farmaci per la rinite EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE

23. Dal 1990 sono stati riportate segnalazioni di effetti cardiotossici relativi ad alti livelli plasmatici di astemizolo e di terfenadina (allungamento dell’intervallo Q-T per inibizione di canali del potassio, associato al rischio di torsione di punta, in grado di determinare episodi sincopali o anche fibrillazione ventricolare). EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE

24. Tali effetti si sono verificati nei seguenti casi: nel caso di assunzioni di dosi molto più elevate di quelle indicate; in pazienti con grave insufficienza epatica; per interazioni farmacologiche con macrolidi, antimicotici (itraconazolo, ketoconazolo) e cimetidina, che vengono metabolizzati dallo stesso sistema del citocromo P-450, portando ad accumolo dell’antistaminico. EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE

25. H1 ANTIHISTAMINE LIVER IMPAIRMENT INTERFERRING DRUGS (azolic antifungals, macrolides) P450 DECREASED METABOLISM OVERDOSE INCREASED PLASMA LEVEL QUI NIDINE-LIKE DRUGS LONG QT ISCHEMIA DISHYONIA CARDIOTOXICITY

26. Central nervous system effects sedation, anticholinergic effects Cardiac side effects arrhythmogenicity MAIN SAFETY TOPICS

27. Cardiac safety • QT interval Concept R T P U Q S Q-T

28. REQUIREMENTS FOR AN OPTIMAL ANTIHISTAMINE Clinical efficacy:Prompt onset of action Once daily administration Symptoms relief Effect on nasal obstruction Effect on the quality of life Clinical safety:Absence of sedative effect Absence of anticholinergic effects No arrhythmogenic effects Pharmacological: High selectivity Profile Long half life No liver metabolism/ drug interaction

29. Some of the antinflammatory actions of 2nd generation antihistamines • Inhibition of leukocyte adhesion and migration • Inhibition of mediator release: • TXs, LTRs, PGs • Inhibition of cytokine synthesis and release: • IL-4, IL-6, IL-8, IL-13 • Downregulation of adhesion molecules: • ICAM-1, VCAM-1

30. Parameters:Mediator release (histamine, LTC4, PG, TX) citokyne secretion cell adhesion / adhesion molecules migration / chemotaxis Samples:Mast cells, basophils, PBMC blood and biological fluids nasal/conjunctival scrapings, biopsies Systems:Dispersed cells, monolayers, skin chamber, cultured lines (skin, lung, connectival) Models:In vitro, in vitro ex vivo, in vivo animal or human Stimuli:Allergen challenge/exposure anti-IgE, ionophores, IL-1, IFN, TNF, PMA, fMLP. METHODS USED TO STUDY THE ANTINFLAMMATORY ACTIONS OF ANTIHISTAMINES

31. CONCLUSIONS BSACI-Consensus Clin.Exp.All. 1999 No antihistamine antinflammatory effect should be claimed until demonstrated : • In vivo • In humans • At therapeutic doses • Under natural exposure to the offending allergen

32. Efficacia anti-istaminica e anti-allergica Scomparsa dei sintomi nella rinite allergica stagionale Efficacia nella rinite allergica stagionale e contribuisce al controllo dell’asma stagionale concomitante Efficacia nell’orticaria cronica idiopatica DESLORATADINA

33. Farmaco antistaminico di nuova generazione, enantiomero attivo della cetirizina utilizzato in pazienti con rinite allergica stagionale e perenne con dosaggi di 5 mg-dì che equivalgono a 10 mg di cetirizina Ha dimostrato significativa superiorità rispetto a placebo nel ridurre la severità dei sintomi ( starnuti, lacrimazione, rinorrea) (Leynadier F. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2001;55(4):305-12.) E’efficace e ben tollerata, nel trattamento della rinite allergica perenne in pazienti sensibilizzati a dermatophagoides si è dimostrata in grado di ridurre la congestione nasale (Potter PC. Allergy. 2003 Sep;58(9):893-9 ) LEVOCETIRIZINA

34. Second generation antihistamine Highly selective Rapid onset of action Long acting (once daily): 24 hour coverage Effective in SAR , PAR and ICU Well tolerated: safe and non sedating Cardiac safety extensively investigated Ebastine - Summary Main Properties (1)

35. At a dose of 10 mg at least as effective as loratadine 10 mg and cetirizine 10 mg Superior inhibition of wheal response at 20 mg compared to all currently marketed antiH1 at 24 hours post-dose Dose flexibility: Additional benefits of ebastine 20 mg in SAR compared to ebastine 10 mg and cetirizine 10 mg (more severe symptoms) More efficacious at 20 mg than loratadine 10 mg in SAR and PAR (comparable safety profiles) Ebastine - Summary Main Properties (2)

36. Ebastine Cardiac Safety • Overall Conclusions • The cardiac safety of ebastine has been extensively investigated • Based on preclinical and clinical data ebastine has a low potential for causing adverse cardiovascular effects • Ebastine has a similar cardiac safety profile to placebo • Ebastine is clearly different from terfenadine

37. Ebastine has Various Anti-inflammatory Effects LTC4 - induced guinea pig ileum contraction Ebastine > loratadine = cetirizine = control PAF-induced bronchoconstriction in humans Ebastine = loratadine > cetirizine = control Effect on mediator release from human dispersed nasal polyp cells Ebastine inhibits release of PGD2, LTC4, LTD4, TNFa, IL-4, GM-CSF Anti-inflammatory profile

38. I farmaci per la rinite ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI • Gli antistaminici di II° generazione dovrebbero essere di prima scelta • Somministrazione continua e non solo sintomatica • Nella rinite con blocco nasale è consigliabile associare un cortisonico topico

39. I farmaci per la rinite ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI • GAZZETTA UFFICIALE N.49 DEL 28 FEBBRAIO 2004 • MINISTERO DELLA SALUTE • ORDINANZA 24 Febbraio 2004 • Rimborsabilita' e modalita' di prescrizione dei medicinali antistaminici • Art. 1. • I medicinali antistaminici ammessi al rimborso sono quelli elencati nell'allegato 1 della presente ordinanza, di cui costituisce parte integrante ad ogni effetto. 2. La prescrizione, in base alla nota CUF n. 89,e' limitata alla seguente condizione: .pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (superiori a sessanta giorni). • Art. 2. • 1. La presente ordinanza entra in vigore all'atto della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed ha la durata di quattro mesi.

40. EFFETTI COLLATERALI: Occasionalmente croste, secchezza della mucosa nasale e lieve epistassi, transitori e lievi Scarso assorbimento sistemico I farmaci per la rinite CORTISONICI TOPICI

41. DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti. Efficaci su rinorrea e prurito. Non efficaci sull’ostruzione nasale. Non indicati nella rinite non allergica e infettiva. Il DSCG va somministrato 4 volte/die. Sono raccomandati in gravidanza per l’ottimo profilo di sicurezza. I farmaci per la rinite CROMONI

42. Agiscono sui recettori alfa-adrenergici. Molto efficaci sull’ostruzione nasale, sia nella rinite allergica, sia non allergica. Scarso effetto sul prurito e rinorrea. Agiscono in 10 minuti e durano 1 ora. Possono essere impiegati solo per 10 giorni. Possono essere somministrati prima di altri farmaci per migliorare la pervietà nasale. L’uso prolungato causa: tachifilassi, ostruzione di “rimbalzo”, e rinite medicamentosa. I farmaci per la rinite DECONGESTIONANTI TOPICI

43. I più usati sono: efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina Impiegabili sia a breve, sia a lungo termine Effetto inferiore ai decongestionanti topici, ma non hanno effetto di rimbalzo Non agiscono sugli altri sintomi della rinite Inizio d’azione in 30 min, durata d’azione:6 ore Impiegati sia nella rinite allergica sia nella rinite infettiva. I farmaci per la rinite DECONGESTIONANTI ORALI

44. Le controindicazionidella pseudoefedrina sono le cardiopatie e l’ipertensione,il glaucoma. Effetti collaterali più comuni: secchezza delle fauci, insonnia, cefalea, sonnolenza, astenia e nervosismo. La pseudoefedrina e’ in uso terapeutico da oltre 50 anni; pertanto la sua efficacia e sicurezza e’ sostenuta da numerosi studi clinici I farmaci per la rinite DECONGESTIONANTI ORALI

45. 1973: fu commercializzato il beclometasone dipropionato (bdp), che presenta elevata affinità per il rec (gr) e viene inattivato dal primo passaggio epatico. Negli anni successivi: budesonide (bud), flunisolide (flu), fluticasone propionato (fp), mometasone furoato (mf) e triamcinolone acetonide (ta). Sono i farmaci più potenti nel trattamento della rinite. Effetto strettamente locale. Agiscono su molti stadi e componenti cellulari dell’infiammazione. Più efficaci degli antistaminici topici e orali. Agiscono soprattutto sull’ostruzione nasale. Maggiore rapidità d’azione I farmaci per la rinite CORTISONICI TOPICI

46. Bloccano i rec. Muscarinici, con riduzione della rinorrea. 3-6 somministrazioni/die. Agiscono in 15-30 min e durano 3 ore. Non c’è tachifilassi. Effetti collaterali: Infrequenti, dose-dipendenti: secchezza delle mucose, bruciore e irritazione. I farmaci per la rinite ANTICOLINERGICI TOPICI: IPRATROPIO BROMURO

47. ANTILEUCOTRIENI Montelukast has been approved by FDA for Allergic Rhinitis on the 4th of January 2003

48. Gli antistaminici orali rappresentano il trattamento di prima linea della rinite allergica e si sono dimostrati effiaci in associazione alla pseudoefedrina nel trattamento della rinite allergica stagionale con associata asma lieve. Gli antistaminici orali in associazione con gli antileucotrienisi sono dimostrati efficaci nell’inibire l’ostruzione bronchiale immediata e ritardata indotta dall’allergene suggerendo un maggior effetto degli antileucotrieni nel trattamento dell’asma quando associati agli antistaminici Le linee guida “ARIA”Impatto della rinite sull’asma -Il trattamento della sindrome rinite/asma

49. Comparison of the combinations of fexofenadine-pseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis. L’associazione fexofenadina-pseudoefedrina e l’associazione loratadina-montelukast hanno uguale efficacia nel migliorare i sintomi, la qualità di vita, e l’ostruzione nasale nella rinite “stagionale” . Ann Allergy Asthma Immunol. 2004 Jan;92(1):73-9. I farmaci per la rinite ANTILEUCOTRIENI

50. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial Eli O. Meltzer et al. May 2000 • Volume 105 • Number 5