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Chapter 4 单基因遗传病 （ Monogenic disorder ， Single-gene disorder ）

Chapter 4 单基因遗传病 （ Monogenic disorder ， Single-gene disorder ）. 闫小毅 2012.9. 单基因遗传病 - 概念. 单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传方式主要受一对基因的控制，其遗传符合孟德尔定律，也称为孟德尔遗传。 单个基因突变引起的疾病称为单基因遗传病. 单基因遗传病 - 术语. 基因座位（ Locus ） : 染色体上基因所在的特定位点 等位基因（ Allele ） : 在染色体特定位点，同一基因可能以不同形式存在，称为等位基因. 野生型（ Wide type ）和突变型（ mutation ）

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Chapter 4 单基因遗传病 （ Monogenic disorder ， Single-gene disorder ）

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  1. Chapter 4 单基因遗传病（Monogenic disorder，Single-gene disorder） 闫小毅 2012.9

  2. 单基因遗传病-概念 • 单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传方式主要受一对基因的控制，其遗传符合孟德尔定律，也称为孟德尔遗传。 • 单个基因突变引起的疾病称为单基因遗传病

  3. 单基因遗传病-术语 • 基因座位（Locus）:染色体上基因所在的特定位点 • 等位基因（Allele）:在染色体特定位点，同一基因可能以不同形式存在，称为等位基因.

  4. 野生型（Wide type）和突变型（mutation） • 显性（Dominant）和隐性（recessive）

  5. Single-gene disorder • 系谱（Pedigree）:指根据一个家系中各个成员的关系和发病情况绘制的图。 • 先证者（Proband）:家系中首先被确认的遗传病患者

  6. 常用系谱符号

  7. 系谱图（pedigree） I、II、III :世代 1、2、3…:同一代中个体序号 II3:个体

  8. 单基因遗传的类型 • 常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance ，AD) • 常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance ，AR) • X连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance ，XR) • X连锁显性遗传 (X-linked dominant inheritance XD) • Y染色体连锁遗传 (Y-linked inheritance)

  9. 常染色体显性遗传（Autosomal Dominant） • 常染色体显性遗传： 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance,AD）。由这种致病基因导致的疾病称为染色体显性遗传病。 • 致病基因有显性和隐性之分，其区别在于杂合状态（Aa）时，是否表现出相应的性或遗传病。若杂合子（Aa）能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。

  10. AD的特点 • 患者的双亲之一常常是患者，致病基因是由患病的亲代向后代传递而来。因此，如果双亲无病，子女一般也不会发病。如果出现双亲无病而子女发病的情况，则可能是新的基因突变引起。 • 患者的子女有1/2的发病机会，即患者每生育一次，都有1/2生育患者的风险。 • 因为致病基因位于常染色体上，所以男女有同样的发病可能。 • 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。

  11. Autosomal Dominant

  12. AD

  13. 常见常染色体显性遗传病

  14. Huntington舞蹈症（ HuntingtonDisease ，HD) • A progressive disorder of cognitive, and psychiatric disturbances. • 通常在35-44岁发病，发病后存活时间约15-18年. • 常染色体显性遗传方式，患者后代约50%发病.

  15. Huntington Disease (HD)

  16. Huntington Disease (HD) • 发病率约 3-7/100,000 • AD, Homozygotes for HD appear to have a similar age of onset to heterozygotes, but may exhibit an accelerated rate of disease progression • 致病基因-HD. 4p16.3 • 动态突变，三核苷酸（CAG)n重复

  17. Huntington Disease (HD) • 4p16.3, mapped in 1983 • HD gene, isolated in 1993 using haplotype analysis of linkage disequilibrium • Huntingtin, a protein of 3144 amino acids with a predicted molecular mass of 348 Kd • The CAG repeat in the HD gene is translated into an uninterrupted stretch of glutamine residues that when expanded may have altered structural and biochemical properties

  18. Trinucleotide CAG repeat sizes in HD • Normal ≤26 • Mutable 27-35 • Reduced penetrance 36-39 • Fully penetrance ≥40

  19. Huntington舞蹈症的分子遗传学诊断 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db=GeneTests

  20. HD patient----Woody Guthrie(1912-1967) Huntington's Disease Society of America

  21. Marfan综合征 (MarfanSyndrome） • 症状: • 眼 晶状体脱位—about 70% by age 6-10 • 心血管 主动脉扩张—about 50% by age 10 主动脉夹层—about 50% by age 48 二尖瓣脱垂—about 75% by age 12 • 骨骼 四肢细长，臂展大于身高，蜘蛛脚样指

  22. Marfan Syndrome遗传方式 • 常染色体显性遗传 • 25%为新发突变 • 发病率约 1/15,000 • 遗传异质性

  23. 发病机制 • FBN1基因突变 • FBN1基因编码细胞外基质糖蛋白Fibrillin-1

  24. FBN1基因突变影响 • Fibrillin-1 的合成，加工，分泌，多聚化 • 细胞间运输 • 突变影响细胞外微纤维的形成

  25. Hyman(1954-1986) silver medal in Women's Volleyball (1984 Olympics) 朱刚，2001

  26. 运动员杀手

  27. 常染色体隐性遗传（AR） • 致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。. 患者父母均为隐性基因携带者。 • 携带者（Carrier):一个个体含有一个正常基因，一个突变的隐性基因，这样的个体称为携带者。 携带者表型正常，但可以把致病基因传给后代。

  28. AR的遗传特点 • 患者是致病基因的纯合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者（杂合体）。 • 患者的兄弟姐妹中，约有1/4的人患病， • 家族中不出现连续几代遗传，患者的双亲、远祖及旁系亲属中一般无同样的病人。 • 男女发病的机会均等。 • 近亲结婚时，子代的发病率明显升高。

  29. Autosomal Recessive(AR)

  30. D: Dominant gene, d: recessive gene • DD:normal, 1/4 • Dd: carrier,1/2 • dd:affected 1/4

  31. 镰形细胞贫血（Sickle cell anemia） • 常染色体隐性遗传病 • 常见于黑人，1/600African Americans • 鉴定的人类第一种血红蛋白病 • 致病基因-β珠蛋白基因 • 突变方式-点突变 6 HbA -CCT GAG GAG- -Pro Glu Glu- HbS -CCT GTG GAG- -Pro Val Glu-

  32. Global distribution of Sickle cell anemia

  33. 囊性纤维化 (cystic fibrosis, CF ) • 性纤维化，一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高的特征。 • 囊性纤维化(CF)是白人中最常见的遗传病, 美国的发病率约为 1/3300白人婴儿, 1/15300黑人婴儿, 1/32000亚裔美国人；

  34. 致病基因-CFTR • 1st gene identified by positional cloning • Identified by the research group led by Dr. Lap-Chee Tsui (徐立之) at Toronto, Canada - (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping.  Science 245: 1059-1065. - (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA.  Science 245: 1066-1073. - (1989)  Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis.  Science 245: 1073-1080.

  35. CFTR 基因突变导致CF • 该编码膜相关蛋白，该蛋白称为囊性纤维化跨膜调节基子(CFTR). • 最常见的基因突变是△F508,即CFTR基因上缺失3个核苷酸，导致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸残基缺失 • 在全球范围内，约70%的患者是由△F508 造成的，其余30%是由1400余种其他突变造成

  36. CF

  37. 苯丙酮尿症（Phenylketonuria， PKU ) • 症状 毛发黄、肤色浅、湿疹、智力发育迟缓 汗液、尿液有鼠尿味。 • 常染色体隐性遗传病 • PAH基因突变导致PKU PAH基因定位于12q22-24, 编码苯丙氨酸羟化酶。 • 发病率约 1/16000

  38. 苯丙氨酸代谢途径

  39. PKU

  40. X连锁隐性遗传病（ X-linked Recessive, AR) • 一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传 • 半合子（hemizygote) 男性只有一条X 染色体，其X 染色体上的基因在Y 染色体上缺少与之对应的等 位基因，称半合子

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