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Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da DPOC

Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da DPOC. Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF. Geneticamente protegidos. Geneticamente suscetíveis.

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Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da DPOC

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Presentation Transcript

  1. Deficiência de alfa-1 antitripsina e outros fatores genéticos como causa da DPOC Oliver Nascimento Centro de Reabilitação Pulmonar Disciplina de Pneumologia Unifesp / LESF

  2. Geneticamente protegidos Geneticamente suscetíveis Modelo de declínio da função pulmonarVariação individual e suscetibilidade ao tabagismo Nunca fumou ou nãosuscetível ao cigarro 100 75 Parouaos 45 Fumou regularmentee suscetívela seus efeitos VEF1 (% do valor aos 25 anos) 50 Incapacitação Parouaos 65 25 Morte † † 0 25 50 75 Idade (anos) Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: 1645

  3. Partículas e gases nocivos Fatores individuais Genética Inflamação Estresse oxidativo Proteinases Elastase Neutrofílica Catepsinas Metaloproteinases Patologia da DPOC GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br

  4. idade 20 70 20 70 Estádio Risco A Leve Moderado Grave idade Estádio C Risco Leve Moderado Grave 20 70 Modelos de evolução de portadores em DPOC idade 20 70 B Dentre os portadores de DPOC há comportamentos evolutivos diferentes Idade D GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br

  5. Fumaças/vapores ocupacionais Infecções respiratórias infância Tabagismo Genes com ação no equilíbrio entre protease/antiprotease Suscetibilidade genética Genes com ações pró e anti-inflamatórias Inflamação das vias aéreas e remodelamento  Recolhimento elástico Genes de metabolização xenobiótica Genes antioxidantes Fluxo aéreo e hiperinsuflação

  6. Genes associados com DPOC • Sistema protease – antiprotease • Alfa-1 antitripsina • Alfa-1 antiquimiotripsina • Alfa-2 macroglobulina • Matriz metaloproteinase (MMP) • Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes • Hidrolase epoxido microssomal • Glutationa S-transferase • Citocromo P450 (CYP1A1) • Hemeoxigenase 1 • Superóxido dismutase extracelular • Mediadores inflamatórios • Proteína ligadora de Vitamina D • TNF alfa • Complexo Il-1 • Depuração mucociliar • Regulador transmembrana de fibrose cística (CFTR) • Hiperresponsividade das vias aéreas • Receptor Beta adrenérgico

  7. A genética não se associa somente com o declínio do VEF1 na DPOC...

  8. Genes e predomínio do local do enfisema • Pacientes do NETT (muito graves) • Localização do enfisema apresentou associação com certas alterações genéticas • Polimorfismos em enzimas xenobióticas • GSTP1 • EPHX1 enfisema de predomínio em regiões apicais Am J Respir Crit Care Med Articles in Press. Published on March 15, 2007

  9. Genes associados com determinantes do exercício • Capacidade máxima de exercício • Hidrolase epoxido microssomal (EPHX1) • Latent transforming growth, factor-binding protein-4 (LTBP4) • Teste de caminhada de 6 minutos • LTBP4 • Proteína surfactante β(SFTPβ) • Dispnéia • TGFB1 Hersh CP. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 977 – 984

  10. Deficiência de Alfa-1 antitripsina

  11. A -1 antititripsina • Produzida e secretada pelos hepatócitos e em menor proporção pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos • Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia • Valores normais: 80 – 220 mg/dL Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169

  12. A deficiência de -1 antititripsina • Redução do nível plasmático da -1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores • Doença genética autossômica recessiva • Causada pela mutação no gene inibidor de protease (Pi) • Mais de 100 alelos já foram identificados Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36 DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

  13. Alelos: M, S, Z Ausência: nulo Herança genética (Genótipo) RNA m Produção de -1 antitripsina Normal Intermediária Baixa

  14. No hepatócito...

  15. Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

  16. His41 Asp88 Ser173 Pro357 ILe356 Met358 Ser359 ILe360 Pro361 Alfa-1 antitripsina e elastase 1-antitripsina Asn95 Asn144 Asn46 Asn247 Asn83 Elastase neutrofílica Crystal RG. Chest 1989; 95; 196-208

  17. Desequilíbrio protease-antiprotease Elastase neutrofílica Catepsinas Mieloperoxidases 1-Antitripsina SLPI Elafina TIMPs

  18. Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaEpidemiologia

  19. > 20 10 - 19 5 -9 >0 - 4 = 0 No testado Fig 4. PI Z Freqüência de alelos do gen Z (x1.000) • 20 10 - 19 • 5 -9 • >0 - 4 • = 0 No datos Blanco. Clin Genet 2001; 60: 31-41

  20. Prevalência • Não se sabe a real prevalência no Brasil • Outros países: • Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321 Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25 • EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966 O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010 • Entre os portadores de DPOC: • PI*ZZ entre 1 e 4,5% • PI*MZ até 17,8%

  21. A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA • Estudo em St. Louis (EUA) • 20.000 amostras em banco de sangue • Encontrados 7 indivíduos com fenótipo PI*ZZ • Extrapolando para a população local: 700 doentes PI*ZZ indivíduos • Foi encontrado apenas 28 (4%) com diagnóstico médico Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

  22. Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina Pouco reconhecimento dos sintomas 1994: 7,2 anos 2003: 5,6 anos Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

  23. Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

  24. Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

  25. Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaDiagnóstico

  26. Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina • DPOC em adultos jovens (< 45 anos) • DPOC sem fator de risco conhecido • Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões • Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo • Doença hepática sem causa aparente • História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou bronquiectasias II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42

  27. Diagnóstico • Dosagem de alfa-1 antitripsina sérica • Casos suspeitos • Determinação do fenótipo • Indivíduos com deficiência comprovada (< 80mg/dL) • Familiares de portadores de deficiência de alfa-1 • Determinação do genótipo • Casos sem explicação (não PiZZ)

  28. Deficiência de Alfa-1 AntitripsinaTratamento

  29. Reposição de alfa-1 antitripsina • Indicação: • Baixos valores de alfa-1 antitripsina • Fenótipo PiZZ ou variantes raras • Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80% • Parado de fumar há mais de 6 meses • Descartar deficiência de IgA Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659

  30. Efeito do tratamento substitutivo semanal Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062

  31. Efeito do tratamento substitutivoInfecções respiratórias Antes tratamento Durante tratamento N° indivíduos N° infecções/ano Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485

  32. Efeito do tratamento substitutivo Mudanças do VEF1 em pacientes com VEF1 > 65%. Antes e depois do tratamento. Wencker et al. Chest 2001;119:737-744

  33. Efeito do tratamento substitutivoMortalidade Mortalidade Meses AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59

  34. Registro Internacional Alfa-1 Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

  35. A.I.RPaíses participantes Dinamarca, Holanda, Brasil, Reino Unido, Alemanha, Argentina,Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça, Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos, África do Sul, Canadá. www.separ.es/air.brasil

  36. Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina • Conhecer as características e a freqüência da deficiência de AAT no Brasil. • Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e seguimento dos pacientes com deficiência de AAT. • Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes. • Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento da deficiência de AAT. • Coletar informações sobre a evolução funcional, a freqüência do tratamento substitutivo e a possível aparição de efeitos adversos com este tratamento. www.separ.es/air.brasil

  37. Conclusões • A DPOC apresenta associações com alterações genéticas em diversos sítios relacionados a: • Equilíbrio protease/antiprotease • Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes • Mediadores inflamatórios • Depuração mucociliar • Hiperresponsividade das vias aéreas

  38. Conclusões • A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética mais comum e mais estudada • Origina desequilíbrio entre proteases e antiprotease • Existe uma elevada taxa de infradiagnóstico e atraso no diagnóstico • Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)

  39. Conclusões • A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a: • Maior mortalidade • Maior taxa de declínio da função pulmonar • O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina: • Reduz taxa de declínio do VEF1 • Reduz exacerbações • Reduz mortalidade

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