Migraine hémiplégique familiale

1. Migraine Hémiplégique FamilialeUn exemple de maladie génétique très rare existant sous une forme sporadique, non génétique et sous une forme très rare, autosomique dominante, dont le diagnostic clinique est parfois très difficile et pour laquelle les tests moléculaires sont très utiles pour le diagnostic positif de la maladieCours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)Série 4

2. Migraine hémiplégique familiale • Forme rare de migraine, autosomique dominante • Début dans l’enfance • Aura incluant une hémiparésie • Crises paroxystiques /durée quelques heures / sans séquelle • Imagerie cérébrale normale en dehors des crises • Large spectre clinique / crises atypiques • Traitements de la crise et traitements de fond disponible

3. MH MH MH MH MH Famille MHF typique MH: crises de migraine avec aura hémiparétique accompagnées le plus souvent de troubles sensitifs, de troubles du language, de troubles visuels . Durée aura de 30 mn à 1h/ Durée de la céphalée: plusieurs heures Age de début: le plus souvent dans l’enfance // IRM cérébrale normale en période intercritique +++

4. Migraine Hémiplégique FamilialeDes atypies fréquentes ++ • Cas sporadiques (génétique ?) • Crises sévères avec confusion, coma, fièvre de diagnostic très difficile en particulier chez l’enfant • Aura parfois très longue (plusieurs jours) • Association avec d’autres manifestations neurologiques telles que crises d’épilepsie, retard mental … • Difficultés du diagnostic clinique en cas d’atypie

5. Pénétrance incomplète Parent asymptomatique Parents non porteurs Mutation de novo Sain Malade Asymptomatique mais porteur Cas sporadiques et pourtant génétiques

6. Exemples de cas de MH « F » atypique (cas 1) • Jeune femme âgée de 33 ans • Aucun symptôme neurologique chez les parents • Naissance à terme RAS / retard à la station assise (2 ans) / incapable de marcher seule jusqu’à 7 ans / QI:40 • à 7, 8, 25 ans : épisodes récurrents avec fièvre à 39°C, hémiplégie gauche massive et coma pendant plusieurs jours / récupération en 3 semaines / LCR: méningite aseptique • 31 ans: mêmes symptômes + crises épilepsie partielles • Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

7. Cas de MH « F » atypique (cas 2) • Fillette âgée de 7 ans • Naissance à terme RAS / Parents en bonne santé • 3-4 mois: hypotonique, mauvaise tenue de sa tête • Retard développement • A partir de l’âge de 2 ans plusieurs épisodes caractérisés par une diminution ou une perte de conscience, une hémiparésie • Pas de crise d’épilepsie • Ataxie • Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

8. CACNA1A PRRT2 ATP1A2 SCN1A ? Ch 19 Ch1 Ch2 Ch16 MHF: Au moins 4 gènes dont 3 identifiés • 4 gènes déjà identifiés • Dans 50 % des familles atteintes de MHF: pas de mutation connue dans ces 4 gènes. Autres gènes ?

9. MHF: intérêt des tests moléculaires en pratique clinique • Chez un sujet malade, peu ou pas d’intérêt dans les formes classiques, autosomiques dominantes avec tableau typique • Chez un sujet malade, intérêt +++ dans formes atypiques • Chez un sujet asymptomatique: aucun intérêt • Pas d’indication de prénatal

10. MHF: limites des tests • Test des 3 gènes connus / Mise en évidence d’une mutation connue dans un des 3 gènes: diagnostic assuré • Mais sensibilité incomplète +++ ( mutation identifiée dans 50 % seulement des familles) • Problème posé par polymorphismes rares non délétères • Coût des tests: 2 000 euros • La prescription d’un test doit être justifiée et utile +++ • En pratique: où dois je m’adresser ? Base Orphanet / Centre Maladie Rare concerné/ Labo labellisé pour ce diagnostic

11. Apports de l’ identification des gènes impliqués dans la migraine hémiplégique familiale pour la compréhension des mécanismes de cette forme de migraine

12. Mécanismes conduisant des mutations des gènes MHF aux phénotypes observés chez les patients ? • Gènes codant pour des protéines impliquées dans la l’homéostasie ionique du cerveau • Expression neuronale (CACNA1A, SCN1A) ou astrocytaire (ATP1A2) • Mutations faux sens dans leur immense majorité • Analyse conséquences mutations dans divers systèmes cellulaires (xénope, neurones cervelet..) • Seuil d’activation neuronal abaissé