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Aktuelle und geplante Therapiestudien

Aktuelle und geplante Therapiestudien. Ludwig Kappos. Aktuelle und geplante Therapiestudien. Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse Neues zu bekannten Substanzen Neue Medikamente Laufende Studien

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Aktuelle und geplante Therapiestudien

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  1. Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos

  2. Aktuelle und geplante Therapiestudien • Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie • Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse • Neues zu bekannten Substanzen • Neue Medikamente • Laufende Studien • Demnächst beginnende - geplante Studien - Ausblick

  3. Sekundäre lymphatische Organe (Bsp: LN) periphere Blutzirkulation Zentrales Nervensystem T M T T T B B Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen E Aktivierung von T-Zellen H Axon- degeneration A Reaktivierung von T-Zellen D Myelin- scheide fördern Auswandern von T-Zellen aus sekundären Lymphorganen M fördern T APC APC F B Y Y Y C Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen G Sekretion von Antikörpern Axon Immunreaktion bei Multipler Sklerose MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  4. Krankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression) IFNB MS PatientIn Verfügbare Therapien GA ? ? Natalizumab Künftige Therapien und Strategien Mitoxantron • Orale Immun-modulatoren • FTY 720* • Fumarat • Laquinimod • Teriflunomid • VLA4-Antagonisten • Temsirolimus • Mycophenolsäure • Statine • Ag-spezifische • Therapien • Alterierte Peptid -Liganden • MBP, DNA- Impfung • T-Zell, TCR- • Impfung • Monoklonale Antikörper • Alemtuzumab • Rituximab • Ocrelizumab • Ofetimumab • Daclizumab • Zytotoxische Wirkstoffe • Cladribin* • Pixantron • Treosulfan • Kombinations- therapie • IFNB+Steroide • GA+IFNB • Neue Wirkstoffe

  5. Teiln.-zahl Dauer Ziel Phase I 20 – 100 Mehrere Monate Sicherheit Phase II bis zu mehreren 100 Mehrere Monate - 2 Jahre Kurzfristige Sicherheit; Wirksamkeit Phase III 100e – 1000e 1-4 Jahre Sicherheit, Dosierung & Wirksamkeit Phasen I-III Klinischer Therapiestudien

  6. Monoklonale Antikörper bei MS • SAM (Selektive Adhäsions Moleküle) -blockierende AK • Anti-VLA-4 (-4-integrin): Natalizumab, Tysabri • Zelltyp-spezifische AK • Alemtuzumab (Campath*) z.Z in Phase III • Anti-CD20 (Rituximab*, Ocrelizumab*, Ofetumumab)Phase II (*abgeschlossen) • Auf die immunologische Synapse gerichtete AK • Anti IL-2R(DAC-HYP, Zenapax)Phase II +

  7. Alemtuzumab Immunreaktion bei Multipler Sklerose MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  8. Alemtu-zumab (Campath) Phase II(Coles A et al, NEJM 2008)

  9. Rituximab/ Ocrelizumab Immunreaktion bei Multipler Sklerose ? MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  10. Rituximab Phase 2 Studie bei RRMS* • N=104 PatientenRituximab i.v. (n=69) oder Plazebo (n=35) an Tag 1 und 15 • Starker anti-inflammatorischer Effekt: • 91% Reduktion mittlere Anzahl Gd+ Läsionen (W 12-24): 5.5 vs. 0.5 Läsionen • Direkt AK vermittelter Effekt unwahrscheinlich • Demonstriert Rolle von B Zellen im Aufrechterhalten von Entzündung im ZNS • *Hauser et al. (2008) NEJM 358: 676-88

  11. -4 0 2 4 12 16 20 24 72 144 Ocrelizumab bei schubförmiger MS – Phase II Studie* Behandlungsdauer (96 Wochen) MRI 8 48 96 Screen (4 wks) Ocr / Pbo Infusion 1:1:1:1 Randomization stratified by geographical region *Kappos et al 2010

  12. Atacicept Ein Fusionsprotein das Moleküle auf der Oberfläche von B Zellen blockiert, die für die Entstehung von bestimmten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind Stem Cell Pro/Pre B-Cell Immature B-cell Transitional B-cell Mature B-cell Antibody producing Plasma Cell SLE RA MS… Atacicept Autoreactive B-cells and Autoantibodies Neutralisiert Faktoren, die für das Überleben reifer B- und Plasma- Zellen nötig sind: Blockiert späte Stadien der B Zell Reifung und schont B- Zell Progenitor.Z.;

  13. Als Tabletten erhältliche Präparate • Cladribin • Fingolimod • Fumarsäure • Teriflunomid • Laquinimod • u.a. …

  14. Cladribin • Synthetisches Purin-Nucleosid-Analogon • Verursacht präferenzielle und anhaltende Lymphozyten- Depletion • Stärkerer Effekt auf CD4+ als auf CD8+ T-Zellen • Relative Schonung anderer hämatologischer und Immun-Zellen, einschliesslich B-Zellen • Senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine • Passiert die Bluthirnschranke

  15. Cladribin Immunreaktion bei Multipler Sklerose MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  16. CLARITY study (25643) Extension to CLARITY study (27820) Placebo 2 courses of cladribine per year Jahr 1 Jahr 2 Monat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Placebo Patients with RRMS Randomized (1:1:1) (n=1326) 2 courses of cladribine per year 1,75mg/kg 1,75mg/kg 1,75 mg/kg 3,5mg/kg 2 courses of cladribine per year Screening Placebo 4 courses (then 2 courses) of cladribine 2 courses of cladribine per year 96 144 – 4 Study day 1 4 Zyklen (5 Tage) 2 Zyklen (5 Tage) 48 Weeks Cladribin-Tabletten bei RRMS: Phase III (CLARITY)

  17. P<0,001 -58% -55% Annual relapse rate Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Effekt auf die Schubrate Giovannoni et al., NEJM 2010

  18. Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Behinderungsprogression -33 % -31 % % Pat. Mit bestätigter EDSS-Progression hr= 0,67; p=0,018 hr= 0,69; p=0,026 Giovannoni et al., NEJM 2010

  19. HO H N 2 HO HCl Fingolimod (FTY720) Derivat eines Pilzmetaboliten (Myriocin- von Isaria sinclairii); Strukturelles Analogon von Sphingosin Fujita et al. J Antibiot 1994;47:208–15

  20. Gliale Zellen und Neuronen exprimieren Sphingosin 1-phosphat (S1P) Rezeptoren die für die MS relevante Prozesse modulieren Lymphozyten bleiben in den Lymphknoten  reversible REDISTRIBUTION, die eine Erholung auf normale Spiegel innert Wochen erlaubt Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und neuronalen Zellen Efferent Lymphe Blut Lymphknoten Orales Fingolimod bindet an den S1P1 Rezeptor, damit können Lymphozyten nicht aus den Lymphknoten austreten

  21. Immunreaktion bei Multipler Sklerose ? FTY 720/ Fingolimod MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  22. Fingolimod Tabletten führen zu einer Verminderung des Anteils zirkulierender Lymphozyten, nicht zu ihrer Schädigung1 End of treatment End of study Fingolimod 0.25 mg Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.0 mg Fingolimod 2.5 mg 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 Absolute lymphocyte count (109 / L) 1.0 0.8 0.6 Reversible reduction in blood lymphocyte count(recovery) 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 5 7 2* 3* 4* 5 10 15 16 20 Days Months 1. Schmoulder R et al. Pharmacodynamic effects of oral fingolimod (FTY720). Poster presented at ECTRIMS 2006;*There were two examinations at each of months 2, 3 and 4

  23. Fingolimod hält Lymphozyten zurück, die durch lymphoide Organe zirkulieren Blut <2% aller Lymphozyten (10x109) CCR7- Blood (10x109) Gewebe CCR7+ X Zelltypen, die von Fingolimod in LK zurückgehalten werden Lymph nodes(190x109) • Mehr in Gewebe/Blut verbleibend: • Effektor memory T-Zellen • TEM (CCR7- CD45RA-) • TEMRA (CCR7- CD45RA+) • zirkulieren durch Lymphknoten: • Naive T-Zellen • Tn (CCR7+ CD45RA+) • Zentrale memory T-Zellen (einschl. Th17) • TCM (CCR7+ CD45RA-) • B-Zellen Zelltypen, die von Fingolimod geschont werden Mehling M et al, Neurology 2008

  24. Fingolimod (FTY720), Wirkung in Phase II Studie • Zeit bis zum ersten Schub • % schubfreie Patienten • Jährliche Schubrate • FTY 1.25 mg • FTY 5.0 mg • Placebo • n=92 • n=93 • n=92 • p = 0.01 • p = 0.009 100 90 80 70 60 50 40 • n=92 • n=93 • n=92 FTY720 1.25mg vs. placebo: p=0.007 FTY720 5.0mg vs. placebo: p=0.012 • Zeit zum ersten bestätigten Schub (Tage) MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  25. Patienten ohne Gd+ Läsionen bei Monat 60(Kappos L et al, ECTRIMS 2009) Placebo re-randomised to oral fingolimod 100 95.6% 98.1% 93.0% 89.3% 80 96.1% 91.7% 86.9% 87.5% 91.1% 88.7% 81.0% 89.7% Patients free from Gd+ lesions (%)* 83.1% 85.9% 79.2% Placebo 60 Placebo/fingolimod Fingolimod 1.25 mg 78.2% Fingolimod 5.0 mg/1.25 mg 76.7% 40 47.0% 0 0 1 2 3 4 5 6 12 60 24 36 48 (n=188) (n=170) (n=149) (n=140) (n=220) (n=278) (n=266) (n=261) (n=266) (n=260) (n=254) (n=260) Time (months) *Calculated at each time point using the number of patients with an available MRI scan as the denominator Extension phase ITT population. Gd, gadolinium; ITT, intent-to-treat; MRI, magnetic resonance imaging

  26. Kappos L et al, NEJM 2010;362

  27. Core phase Optional extensionphase* Oral fingolimod 0.5 mg once daily and matching weekly IM placebo injection Oral fingolimod 1.25 mg once daily and matching weekly IM placebo injection IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule MRI EDSS Clinical visit Randomization Month 12 Ongoing Month 6 TRANSFORMS (phase III study)Study design (Cohen J et al, NEJM 2010;362) • 12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-control, parallel-group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters *In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod group EDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly;MRI, magnetic resonance imaging

  28. TRANSFORMS FREEDOMS

  29. %Änderung des HirnvolumensMonate 0-6, 0-12, 12-24, 0-24 356 pt. 371 pt. 384 pt. 358 pt. 383 pt. 327 pt. 357 pt. 383 pt. 329 pt. 395 pt. 334 pt. 331 pt. Kappos L et al, NEJM 2010;362

  30. Fingolimod - Zusammenfassung • Wirksamkeit bei schubförmiger MS nachgewiesen, auch Überlegenheit gegenüber IFNB1a i.m. • Verträglichkeit in der niedrigeren Dosierung günstig doch sind weitere Langzeiterfahrungen erforderlich • Zulassung für die niedrigere Dosis (0.5 mg ) beantragt • In der Zwischenzeit: • Studie bei primär progredienter MS • Beobachtungsstudien, um weitere Erfahrungen vor der Zulassung zu gewinnen (Beginn Sommer 2010) • Weitere S1P Modulatoren in Phase II

  31. O O H O O O O DMF (BG-12) MMF O O BG00012 (Fumarsäure) OR • Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie • Gute Verträglichkeit • Anti-inflammatorisch (NfkB) • Neuroprotektiv (Nrf2-gesteuerte Stoffwechselwege) ?

  32. Immunreaktion bei Multipler Sklerose ? ? Fumarsäure/ BG0012 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  33. Krankheitsmodulierende Behandlungen (DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression) IFNB MS PatientIn Verfügbare Therapien GA ? ? Natalizumab Künftige Therapien und Strategien Mitoxantron • Orale Immun-modulatoren • FTY 720* • Fumarat • Laquinimod • Teriflunomid • VLA4-Antagonisten • Temsirolimus • Mycophenolsäure • Statine • Ag-spezifische • Therapien • Alterierte Peptid -Liganden • MBP, DNA- Impfung • T-Zell, TCR- • Impfung • Monoklonale Antikörper • Alemtuzumab • Rituximab • Ocrelizumab • Ofetimumab • Daclizumab • Zytotoxische Wirkstoffe • Cladribin* • Pixantron • Treosulfan • Kombinations- therapie • IFNB+Steroide • GA+IFNB • Neue Wirkstoffe

  34. Kombinations-Behandlungen? • 66 Interferon Beta 1a + orales Methylprednisolon (MP) vs 64 Interferon Beta 1a + Plazebo. • Hoher Anteil mit vorzeitigem Studienabbruch vor Woche 96 (26% mit MP vs 17% mit Plazebo). • Schubrate: 0·22 mit MP vs 0·59 mit Plazebo (62% Reduktion, 95% CI 39–77%; p<0·0001). • Schlafstörungen and neuropsychiatrische Symptome häufigste Nebenwirkungen in der MP-Gruppe. Keine Aenderung der Knochendichte nach 96 Wochen. • (Lancet Neurol 2009)

  35. Methylprednisolon (MP) in Kombination mit Interferon beta-1a (MECOMBIN;Ravnborg M et al, AAN 2009) • Methylprednisolon (500 mg pro Tag für 3 Tage jeden Monat für 3–4 Jahre; n=172) oder Plazebo (n=169) als add-on Behandlung zu i.m. Interferon beta-1a. • Schubrate 0·205 in der MP-Gruppe und 0·333 unter Plazebo (relative Reduktion 38%; p<0·01). • Zeit bis zur bestätigten Progression unterschied sich nicht unter den Behanlungsgruppen (Hazard ratio 0·8; p=0·33).

  36. Die zwei Seiten der Krankheitsentstehung bei MS ● Axonale Degeneration • ● Entzündung mit • Demyelinisierung MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

  37. Potentiell neuroprotektive Substanzen z.Z. in Phase II / III Studien : • BG0012 (Immunomodulator aber auch neuroprotektiv?) • FTY 720 (Immunomodulator aber auch Remyelinisierung fördernd?) • Ibudilast (leukotrien- phosphodiesterase- und NO synthase-Inhibitor) • Minocyclin (MMP-antagonist, auch neuroprotektiv?) • E2007(AMPA-antagonist, vermindert Exitotoxizität?) • Lamotrigin (modulator von Na-Kanälen)

  38. Interdisziplinäres MS Team in Basel

  39. Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach Behandlungsdauer Daten basierend auf 31 PML Fällen bis zum 12.01.10 und Anzahl der exponierten Patienten nach Behandlungsdauer

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