Komplement és Toll-like receptorok

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel Komplement és Toll-like receptorok

3. A komplement alapfunkciói • Opszonizáció: fokozza az antigének fagocitózisát • Kemotaxis: makrofágok és neutrofilek vonzása • Lízis : idegen sejtek membránjának roncsolása • Antigént hordozó ágensek kicsapása • Vírusok molekuláris szerkezetének megváltoztatása • Immunkomplex transzport VVT-ken

4. Opszoninok • Akutfázis fehérjék pl. mannóz-kötő lektin (MBL), C-reaktív protein (CRP) • C3b, C4b komplementfaktorok • Surfaktáns fehérjékalveolusokbanSP-A ésSP-D • IgGantitest molekula

5. Szekretált mintázatfelismerő receptorok (PRRok) • Komplement receptorok • Kollektinek • Pentraxin fehérjék, pl. a szérum amyloid A és a CRP • Lipidtraszferázok • Peptidoglikán-felismerő fehérjék (PGRs) • LRR, XA21D • Az egyik legfontosabb kollektin a mannóz-kötőlektin(MBL),amely a veleszületett immunvédekezés egyik legfontosabb mintázatfelismerő receptora. Számos baktériumot, vírust, gombát és protozoont köt, főleg a mikroorganizmusok felszíni cukorkomponenseit, de foszfolipideket, nukleinsavakat és nem-glikozilált fehérjéket is

6. Komplement receptorok szerepe • Ellenanyag jelenléte nélkül patogének felismerése, szállításuk, fagocitózisuk elősegítése • Specifikus antigének is aktiválhatják • Ezért a komplement a veleszületett humorális immunvédekezés része

7. Komplement receptorok

8. Komplement receptorok APC T sejt CR1 Gátolja a sejt proliferációt Expresszió<15% CR1 CR2 Antigén felismerés és felvétel CR2 CR3 CR3 Ismeretlen Expresszió<5% CR4 CR4 CRIg Patogén felismerés és/vagy tisztítás SIGNR1 Citokin moduláció Expresszió aktiváció hatására C3aR C3aR TH1/TH2 elköteleződés modulációja T-sejt vándorlás Upreguláció aktiváció hatására C5aR C5aR Antigén felismerés és felvétel C1qR C1qRP Citokin moduláció CD46 CD46 Aktiváció/proliferáció citokin moduláció és irány elköteleződés Citokin moduláció és APC érés CD55 CD55 CD59 CD59

9. CR1 • Eritrocita komplement receptor 1 (CR1, CD35): • C3b/C4b receptor néven is ismert • Immunadherencia receptor • Eritrocitákon, leukocitákon, glomerulárispodocitákon, valamint a lép follikulárisdendritikus sejtjein található • A Knops vércsoport-rendszer antigénje is ezen a fehérjén helyezkedik el • Ez a fehérje segíti a sejtek olyan részecskékhez és immunkomplexekhez kötődését, amelyek aktiválták a komplementet

10. CR1 szerepe • CR1 legfontosabb szerepe a komplementtel opszonizáltimmunkomplexek feldolgozása, szállítása és eltakarítása • CR1 emellett a komplement-kaszkád negatív regulátora is • Immun adherenciát és fagocitózist közvetít, és gátolja mind a klasszikus, mind az alternatív út aktiválódását. • A vvt-k CR1 expressziója az életkorral csökken, (100-1000/sejt) egészséges egyedekben is, de csökken kóros állapotokban, mint pédául SLE, HIV infekció és egyes hemolitikus anémiák esetén, valamint más, immunkomplex-képződéssel járó állapotokban

11. CR2 • Komplement komponens receptor 2(CR2, CD21): • 3d/EpsteinBarrvírusreceptornéven is ismert • CR2 az érett B-sejteken komplexet képez két másik membrán fehérjével, a CD19 és CD81(=TAPA-1) molekulákkal. A CR2-CD19-CD81 komplexet gyakran, mint a B-sejtkoreceptor komplexét emlegetik, mert a CR2 az antigénhez a hozzákötődött C3d-n (vagy iC3b vagy C3dg) keresztül kapcsolódik, miközben a membrán IgM (BcR) az antigént köti. Ez a B-sejtek antigénre adott erősebb válaszreakcióját okozza. • Komplement receptor 2 a CD19-el is kapcsolatba lép • Az EpsteinBarr Vírus (EBV) a CR2-n keresztül kötődik a B-sejtekhez és fertőzi meg azokat. Yefenof és munkatársai (1976) fedezték fel az EBV receptor és a CR2 azonosságát humán B sejtekben

12. C5aR • C5a receptor (komplement komponens 5a receptor 1, C5AR1 vagy CD88) a C5a G-protein-kötött receptora.

13. A komplement receptor (CR) és Toll-like receptor jelátvitel Baktériumok Vírusok C3b C5 iC3b C1q C5a CR3 TLR C5aR gC1qR CD46 TLR4-indukálta IL-12, amit poszttranszkripciós mechanizmusok gátolnak PI3K Erk1/2 IRF-1, IRF-8 IL-12p35 IL-12/IL-23p40 IL-23p19 IL-27p28 Sejtmag

14. Toll-like receptorok-mintázat felismerés Peptidoglikán(G+) Lipoprotein Lipoarabinomannán(Mycobaktérium) LPS (Leptospira) LPS (Porphyromonas) GPI (Trypanosomacruzi) Yymosan(Élesztő) Lipoteikolsav(G+) RVS F fehérje LPS (G-) Nem-metilált CpGDNS Kettős szálú RNS Flagellin TLR1 TLR2 TLR2 TLR6 TLR3 CD14 TLR4 TLR5 TLR9 MD-2

15. Toll-like receptorok (TLRok) • Monomer, transzmembrán, nem-katalikus receptorok, amelyek a mikrobák strukturálisan konzervált molekuláit ismerik fel. • Nevüket egy Drosophilában 1985-ben ChristianeNüsslein-Volhard által azonosított Toll-gén által kódolt fehérjékről kapták. A gén mutációja a Drosophilák szokatlan „furcsa” megjelenését okozza. A legyeket látva a kutatók annyira meglepődtek, hogy azt kiabálták „Dasist ja toll!”, ami azt jelenti: „Ez nagyszerű!”

16. TLR típusok LPS kettősszálú RNS LBP TLR2 TLR4 MD2 CD14 MDA-5 RIG-1 TBK1 IKKe IPS1 MyD88 MyD88 TLR9 TLR7 TLR3 JAK2 PI3K mTOR MyD88 TRIF PKA TAK1 PKR MKK lkB p50 p65 p38 JNK