Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fa

1. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi Cryptogenic Organizing Pneumonia Roberto R. G. Piro

2. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi

3. Caso clinico Anamnesi fisiologica e familiare • V.I. • Maschio • 66 anni • Medico pediatra • Fumatore di 18 sigarette/die da 48 anni • Sorella: diagnosi di BOOP nel 2004

4. Caso clinico Anamnesi patologica remota • Tubercolosi polmonare (1956) e conseguente poliantibioticoterapia (INH, STR) • Tiroidite subacuta di De Quervin (1998) • Adenocarcinoma prostatico infiltrante (2004) sottoposto a prostatectomia completa • Terapia in atto: • atenololo: 100 mg/die • brotizolam 0,25 mg/die

5. Caso clinico Anamnesi patologica prossima • Alla fine del mese di maggio, il paziente inizia a manifestare i seguenti disturbi: • febbricola • astenia • sudorazioni notturne • lieve dispnea • occasionale e modesta tosse stizzosa • Odontalgia alcuni giorni prima

6. Caso clinico Anamnesi patologica prossima • Esegue esami ematochimici che mostrano: Viene intrapresaterapia con claritromicina e ceftriaxone, poi sostituita da levofloxacina e cefepime

7. Caso clinico Rx del torace (15/6)

8. Caso clinico TC del torace (15/6)

9. Caso clinico Ricovero in Pneumologia • E.O. al momento del ricovero: • febbre e sudorazioni notturne • tachipnea • soffio bronchiale al campo superiore dx • Viene intrapresa terapia antibiotica con ceftazidime e successivamente con meropenem, clindamicina e teicoplanina

10. Caso clinico Radiografia del torace (23/6)

11. Caso clinico Esami di laboratorio • Broncoscopia (24/6): negativa per lesioni endocanalicolari e/o intramurali • Esame microbiologico dell’espettorato: • negativo per batteri • isolati C. Albicans e C. Glabrata • Emocolture: negative • Tipizzazione linfocitaria: nella norma • Esami sierologici: • VRS: IgG positive – IgM negative • C. Psittaci: negativi • M. Pneumoniae: IgG negative – IgM negative • HIV, HBV e HCV: negativi

12. Caso clinico Funzionalità polmonare Prove di funzionalità ventilatoria Test di diffusione al CO Emogasanalisi arteriosa

13. Caso clinico Decorso clinico • Test tubercolinico cutaneo: 12 mm • QuantiFERON-TB Gold • ESAT-6: positivo • CFP-10 e mitogeno: negativi • Viene iniziata terapia antitubercolare, sospesa dopo due giorni per gli effetti collaterali

14. Caso clinico Radiografia del torace (30/6)

15. Caso clinico TC del torace 15/6 1/7

16. Caso clinico Esami di laboratorio • Broncoscopia (1/7): reperto macroscopico invariato. Si eseguono: • BAL • Cellule/ml: 320.000 • Macrofagi: 14% • Linfociti: 71% • Neutrofili: 0% • Eosinofili: 15% • Ratio CD4/CD8: 1,1 • Biopsie transbronchiali del segmento dorsale del lobo superiore dx: • “Frustoli superficiali di mucosa bronchiale con marcata ipersecrezione delle goblet. Minuto frustolo di parenchima polmonare fibrotico giustapposto a nidi di istiociti schiumosi”

17. Caso clinico Esami di laboratorio • Markers neoplastici: negativi • Esami di autoimmunità: • ANA: negativi • ANCA: positivo p-ANCA • Anticorpi anti PR3 e anti-MPO: negativi • Ecocardiogramma: negativo • Ecografia epatica: negativa • Scintigrafia ossea: negativa

18. Caso clinico Diagnostica differenziale • Carcinoma bronchioloalveolare • Polmonite organizzativa • Polmonite infettiva • Tubercolosi • Polmonite eosinofila • Interessamento sistemico di carcinoma prostatico • Sarcoidosi • Endocardite lenta con emboli settici polmonari • Linfoma

19. Caso clinico Biopsia chirugica • Il paziente viene sottoposto a minitoracotomia videoassistita per prelievo di biopsia polmonare • Paziente dimesso con diagnosi di Cryptogenic Organizing Pneumonia • Si inizia terapia corticosteroidea, che produce un rapidissimo sfebbramento e miglioramento delle condizioni cliniche • Terapia: 50 mg/die di prednisone fino a controllo radiografico dopo 4 settimane

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21. Cryptogenic organizing pneumonia Storia • Le polmoniti organizzative sono state classificate in passato con diverse nomenclature (Bronchioliti Obliteranti, Bronchioliti Proliferative…). • Davidson (1983): Cryptogenic Organizing Pneunonitis • Epler (1985): BOOP • Classificazione ATS/ERS (2002) delle IIP: Cryptogenic Organizing Pneunonia (COP) • Il termine COP è preferibile perché le caratteristiche cliniche, fisiologiche e di imaging non sono collegate all’obliterazione bronchiolare. La COP è classificata più appropriatamente come IIP che come malattia delle piccole vie aeree. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304

22. Cryptogenic organizing pneumonia Classificazione • Sebbene il processo di polmonite organizzativa sia primariamente intra-alveolare, la COP è inclusa nella classificazione delle IIP per la sua natura idiopatica e le sue caratteristiche simili a quelle delle altre IIP Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304

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24. Cryptogenic organizing pneumonia Caratteristiche cliniche • Pazienti di 50-60 anni • Sintomi • Tosse di nuova insorgenza • Dispnea di insorgenza subacuta • Febbre e malessere generale • Inappetenza e perdita di peso • Occasionalmente si presenta come ARDS e insufficienza respiratoria • Esame obiettivo • Fini crepitii inspiratori (a velcro) • Tachipnea Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

25. Cryptogenic organizing pneumonia Esami di laboratorio e PFV • Esami ematochimici • moderata leucocitosi neutrofila • aumento della VES e della PCR • BAL • aumento della conta linfocitaria (pattern più frequente) • macrofagi schiumosi • CD4/CD8 basso • aumento moderato di eosinofili e neutrofili • Funzionalità ventilatoria/respiratoria • deficit restrittivo lieve o moderato • diffusione del CO ridotta • ipossiemia a riposo e/o sotto sforzo Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

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27. Cryptogenic organizing pneumonia Diagnostica per immagini • Consolidamento unilaterale o bilaterale (90%) • Distribuzione subpleurica o peribronchiale (>50%) • Più coinvolti i campi inferiori • Broncogramma aereo con modesta dilatazione bronchiale • Vetro smerigliato (60%) • Opacità reticolari (associate a fibrosi) • Versamento pleurico (infrequente) • Le anomalie possono improvvisamente risolversi o migrare Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). Radiology 236(1): 10-21.

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29. Cryptogenic organizing pneumonia Istologia • Organizzazione nei dotti alveolari e negli alveoli (“organizing pneumonia”) • Presenza o assenza di organizzazione nei bronchioli (“polypoid bronchiolitis obliterans”) • Parenchima polmonare coinvolto in modo disomogeneo con architettura è preservata • Ispessimento dei setti alveolari dovuto ad un infiltrato di cellule infiammatorie croniche e ad un’iperplasia delle cellule di rivestimento epiteliale

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31. Cryptogenic organizing pneumonia Diagnosi • La diagnosi di COP richiede l’identificazione di un reperto istologico di polmonite organizzativa in appropriato contesto clinico e radiografico, dopo aver escluso cause conosciute o malattie sottostanti • Le biopsie transbronchiali possono essere diagnostiche, ma non permettono di escludere copatologie (polmonite da ipersensibilità, NSIP, UIP, polmonite cronica eosinofila…) • Quando la biopsia transbronchiale non è sufficiente, si rende necessaria una biopsia polmonare chirurgica

32. Cryptogenic organizing pneumonia Diagnosi differenziale • Diagnostica differenziale di imaging • collagenopatie vascolari • malattie infettive (in particolare tubercolosi e micobatteriosi atipiche) • vasculiti • sarcoidosi • linfomi • carcinoma alveolare • Diagnostica differenziale istologica • DAD (diffuse alveolar damage) • NSIP (nonspecific interstitial pneumonia) • DIP (desquamative interstitial pneumonia) • UIP (usual interstitial pneumonia)

33. Cryptogenic organizing pneumonia Malattia non idiopatica • Cause infettive • Batteriche • Chlamydia pneumoniae • Legionella Pneumophila • Streptococcus Pneumoniae • Pseudomonas Aeruginosa ecc • Virali • Parassiti • Miceti • Malattie ematologiche e disordini linfoproliferativi • Connettivopatie e vasculiti • Polmonite ostruttiva • Farmaci • Amiodarone • Bleomicina • Cefalosporine e altri Ab • Carbamazepina • Methotrexate • Sotalolo • Ticlopidina • Terapia radiante • Trapianti • Aspirazione • Polmoniti da ipersensibilità • Polmoniti eosinofile Cordier, J. F. (2004). Clin Chest Med 25(4): 727-38, vi-vii.

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35. Cryptogenic organizing pneumonia Terapia • Trattamento standard: corticosteroidi • Inizio con 0,75 mg/kg/die di prednisone, da scalare dopo 2-4 sett., per un trattamento medio di 6-12 sett. • Le manifestazioni cliniche migliorano in 48 ore • Durante la riduzione delle dosi, sono frequenti le ricadute, che non pregiudicano la guarigione finale • Nei pazienti più gravi e non rispondenti alla terapia steroidea: citotossici (azatioprina, ciclofosfamide) • Prognosi: eccellente nella maggior parte dei casi

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37. Cryptogenic organizing pneumonia Patogenesi • Sebbene la patogenesi non sia completamente chiarita, uno studio su modello animale suggerisce che i linfociti T e l’IFN-γ giochino un ruolo nello sviluppo della fibrosi intraluminale • Studi su BAL mostrano un’alveolite linfocitaria con espansione dei CD8+ e aumento dei livelli delle citochine Th1, incluso IFN-γ, IL-12 e IL-8 • Rispetto alla UIP, il tessuto fibromixoide neoformato nella COP mostra un’aumentata capillarizzazione. L’angiogenesi appare mediata da fattori di crescita e la sua regolazione potrebbe influenzare la reversibilità delle lesioni fibrotiche Majeski EI. et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:208-217

38. Cryptogenic organizing pneumonia Conclusioni • Un paziente febbrile, con infiltrati disomogenei che non rispondono alla terapia antibiotica, potrebbe avere una polmonite organizzativa • La diagnosi può essere fatta attraverso esame istologico (biopsia transbronchiale o chirurgica), in appropriato contesto clinico e radiologico • Non sempre la malattia è idiopatica, ma può essere sottesa a varie condizioni (infezioni, farmaci…) • La prognosi è eccellente e la maggior parte dei pazienti risponde rapidamente alla terapia corticosteroidea

39. Cryptogenic organizing pneumonia Bibliografia • (2002). "American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001." Am J Respir Crit Care Med165(2): 277-304. • Cordier, J. F. (2004). "Cryptogenic organizing pneumonia." Clin Chest Med25(4): 727-38, vi-vii. • Epler, G. R. (2001). "Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Arch Intern Med161(2): 158-64. • Epler, G. R. (2004). "Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Clin Chest Med25(1): 89-94. • Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). "Idiopathic interstitial pneumonias: CT features." Radiology236(1): 10-21. • Majeski, E. I., R. A. Harley, et al. (2003). "Differential role for T cells in the development of fibrotic lesions associated with reovirus 1/L-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia versus Acute Respiratory Distress Syndrome." Am J Respir Cell Mol Biol28(2): 208-17. • Ryu, J. H., J. L. Myers, et al. (2003). "Bronchiolar disorders." Am J Respir Crit Care Med168(11): 1277-92.

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