Le irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE

1. Le irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLEAMENORREE UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANAAZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHIUNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

2. Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali • Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria) • Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni • Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempoinferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti • Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente più abbondante e/o duratura rispetto alla norma • Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione • Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

3. AMENORREA.Definizione • PRIMARIAcaratteri • sessuali • secondari • menarca • 16 aa diagnosi 14 aa • SECONDARIA + - - - 3 mesi regolari Assenza di Mestruazioni per se cicli precedenti 6-9 mesi oligo

4. CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA(FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALL’INTERNO DELL’ASSE RIPRODUTTIVO) • Corticale • Ipotalamica • Ipofisaria • Ovarica • Uterina-Periferica • Ormonale, extra Asse Riproduttivo • Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

5. PREVALENZA 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE • ESCLUDENDO: • GRAVIDANZA • ALLATTAMNETO • MENOPAUSA PCOS 4 CAUSE PRINCIPALI AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

6. AMENORREA CORTICALE • Legata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebrali corticali/sopraipotalamiche e afferenti all’ipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause. • Stress fisico • Stress psichico • Stress alimentare • DCA • Anoressia /Bulimia Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea(e di tutte le forme di irregolarità) I livelli ormonali sono estremamente variabili

7. AMENORREA CORTICALE REGIONI CEREBRALI SOPRAIPOTALAMICHE • STRESS FISICO • STRESS PSICHICO • STRESS ALIMENTARE • ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA IPOTALAMO GnRh +/- IPOFISI OVAIO IPOFISI GONADOTROPINEOVAIOSTEROIDI

10. VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

11. Livelli di funzionalità ipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

12. Media Severa Amenorrea corticale

13. AMENORREA lPOTALAMICA Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici • Anomalie congenite dell’ipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH ) • Anomalie acquisite dell’ipotalamo (tumori, traumi) • Metastasi di tumori della mammella e del polmone • Malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari, emorragie…) Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

14. AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

15. AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

16. AMENORREA IPOFISARIA Derivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL • Adenomi ipofisari • secernenti PRL • secernenti altri ormoni • Sindrome della sella vuota • (Iatrogene) • Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum) • Apoplessia ipofisaria • Ablazione chirurgica • Radiazioni Ionizzanti • Panipopitituarismo familiare 1)Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi 2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

17. AMENORREA DI ORIGINE OVARICA Causata dalla:- mancanza di ovociti e follicoli - dalla loro incapacità di rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici - da loro autonomia o inappropriatezza funzionale - • * Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate all’X o all’Y) • * POF (Menopausa precoce) • * Iatrogene • *Sindrome dell’ovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale • * Sindrome dell’ovaio policistico (Eziopatogenesi Multifattoriale) • * Tumori funzionanti dell’ovaio • *LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?) • * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici • * Elevati livelli di LH e di androgeni • * Valori ormonali estremamente variabili

18. Esaurimento Ovarico Precoce

19. SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

20. AMENORREA DI ORIGINE UTERINA Causata da un danno all’organo recettore periferico o dalla sua mancanza • Sinechie intrauterine (Flogosi , RCU, Radiazioni) • Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dell’endometrio, setto imperforato, assenza della cavità uterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser) • Quadri clinici variabili • Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolare con normali livelli di gonadotropine e di steroidi

21. AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE Di origine corticosurrenalica • Iperplasia Surrenalica Congenita forma classica • forma tardiva • deficit enzimatico di : • - 21/11 IDROSSILASI (CYP21) • - 3 β oh deidrogenasi • -17-idrossilasi; 18-idrossilasi • -20-22 desmolasi; 17-20 desmolasi • -17-reduttasi • Sindrome di Cushing • Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni • Insufficienza corticosurrenalica Di origine tiroidea • Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer) • Ipotiroidismo

22. AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE • Scompenso cardiaco-Patologia cardiovascolare • Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major) • Epatopatie • Malattie gastroenteriche • Insufficienza renale cronica • Fibrosi cistica • Diabete • Celiachia • Alterazioni ponderali • Iatrogene

23. ITER DIAGNOSTICO • Accurata anamnesi • Esame obiettivo generale • Esame obiettivo ginecologico • Map Test • Esami di laboratorio • Esami strumentali • Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) • OGTT • Funzionalita’ tiroidea • Cariotipo • Eco TA/TV • Isteroscopia-laparoscopia • RM • Densitometria ossea

24. PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE • ESCLUDENDO: • GRAVIDANZA • ALLATTAMNETO • MENOPAUSA PCOS 4 CAUSE PRINCIPALI AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

25. PERSONALE Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati Associazioni sintomatologiche Perdita/aumento di peso Abitudini alimentari Attivita’ fisica Stress psicosociale Uso di droghe Terapie farmacologiche Malattie croniche sistemiche Patologie del SNC Pregressa chemio-radioterapia (pelvica e/o cerebrale) FAMILIARE Alterazioni genetiche Menarca e storia mestruale (madre/sorelle) Storia puberale Diabete Obesità Valutazione caratteristiche e somatiche fenotipiche ANAMNESI

26. VALUTAZIONE CLINICA • VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO • MISURE ANTROPOMORFICHE • BMI (obesita’, obesita’ centrale) • STADIAZIONE DI TANNER • EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia clitoridea…) • GALATTORREA • ANOSMIA • ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

27. AMENORREA PRIMARIA NO PUBERTA’ ? Se >14AA MATURAZIONE PUBERALE DISCORDANTE SI PUBERTA’ RITARDATA O ARRESTATA . SVILUPPO MAMMARIO / NO . PELI PUBICI-ASCELLARI NRL / SVILUPPO MAMMARIO E GEN EST NRL . PELI PUBICI-ASCELLARI NO • RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE • DEFICIT ISOLATO DI FSH/LH • DISGENESIE GONADICHE • (pure, mosaicismi) H INCOMPATIBILE CON IL GRADO DI PUBERTA’ ? NO • PSEUDO-ERMAFRODITISMO MASCHILE (XY) • (deficit 5α reduttasi) • PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILIE (XX) • (sindrome surrenogenitale) SI • PSEUDO-ERMAFRODITISMO MASCHILE (XY) • (androgeno resistenza) • DISGENESIE GONADICHE (Turneriane) • DEFICIT DI FSH/LH E GH • LESIONI IPOTALAMICHE O IPOFISARIE APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

28. AMENORREA PRIMARIA NO PUBERTA’ ? SI NO PZ > 16 AA ? PUO’ ESSERE NORMALE SI • ANORMALITA’ • DEL TRATTO • GENITALE • OGNI CAUSA • DI • AMENORREA • SECONDARIA RIVALUTAZIONE DOPO 6 MESI SI MENARCA REGOLARE NO AMENORREA SECONDARIA APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

29. AMENORREA SECONDARIA ESCLUDERE GRAVIDANZA NO SEGNI DI IPERANDROGENISMO? SEGNI DI DEFICIT DI ESTROGENI? NESSUNO DI QUESTI? NO NO NO GALATTOR REA? PERDITA DI PESO RECENTE? STRESS? CONSUMO ENERGETICO? • PCOS • SURRENALICHE • IPERPROLAT • TINEMIA • POF • DEFICIT • (funzionale/organ • ico) DELLA • REGOLAZIONE • DELLE • GONADOTROPI • NE • SINDROME DI • ASHERMAN • PATOLOGIE • SISTEMICHE • . FARMACOLOGICHE • . CAUSE MISTE SI • IPERPROLAT • TINEMIA • AMENORREA • DA • PERDITA DI • PESO • AMENORREA • DA STRESS APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

30. AMENORREEla definizione dello stato funzionale dell’asse ipotalamo – ipofisi – ovaio è il presupposto fondamentale per una corretta scelta comportamentale e terapeutica

31. AMENORREE • IPERGONADOTROPE • NORMOGONADOTROPE • IPOGONADOTROPE

32. AMENORREE IPO GONADOTROPE Fallimento ipotalamo-ipofisario IPERGONADOTROPE FSH-LH Fallimento ovarico LH FSH E2 PRL = LH FSH E2 PRL = NORMO-IPOGOGONADOTROPE Disfunzione ipotalamo-ipofisisaria IPERGONADOTROPE PRL Iperprolatinemie LH = FSH = E2 = PRL = LH = FSH = E2 PRL NORMO-IPOGOGONADOTROPE Iperandrogenismi surrenalici NORMO-IPERGONADOTROPE LH Iperadrogenismi LH dipendente LH FSH = LH/FSH >2 T/A LH FSH E2 17 OHP/DHEAS

33. ITER DIAGNOSTICO • Accurata anamnesi • Esame obiettivo generale • Esame obiettivo ginecologico • Map Test • Esami di laboratorio • Esami strumentali • Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) • OGTT • Funzionalita’ tiroidea • Cariotipo • Eco TA/TV • Isteroscopia diagnostica • RM • Densitometria ossea

34. MAP test: somministrazione di Medrossiprogesterone Acetato o di Didrogesterone(10mg/die per 5gg) La presenza o meno, della mestruazione alla sua sospensione, permette una valutazione indiretta sui livelli circolanti di estrogeni, sul grado di impregnazione estrogenica endometriale e quindi sulla capacità funzionale dell’unità ipotalamo-ipofisi

35. TESTS DIAGNOSTICI GnRH test Valutazione di LH e FSH in condizioni basali e dopo la somministrazione (15, 30, 45, 60 minuti) di 100 mcg di GnRH endovena ACTH test Valutazione del 17 OH Progesterone in condizioni basali e dopo somministrazione (60 minuti ) di 0,25 mg ACTH e.v. Dosaggi seriati di PRL(o valutazione del bioritmo) Valutazione della PRL ogni 15 minuti in condizioni anti stress

36. GnRH TEST • Significato ed utilità del GnRH test • Indaga la riserva ipofisaria di gonadotropine e la capacità funzionale dell’ipotalamo • curve deficitarie   deficit ipotalamo-ipofisario grave (deficit isolato di GnRH, sindrome di Kallman, lesioni ipotalamiche, anoressia severa, ecc) • curve deficitarie con FSH>LH (regressione di tipo prepuberale)   deficit ipotalamo-ipofisario grave (anoressia severa e di lunga durata, gravi e duraturi eventi stressanti, situazioni multifattoriali)

37. ACTH TEST • Significato ed utilità dell’ ACTH test • Esaspera il blocco enzimatico tipico del deficit della 21 idrossilasi ed identifica le forme a manifestazione tardiva della sindrome surrenogenitale • Agevola l’orientamento diagnostico differenziale tra iperandrogenismo ovarico e surrenalico • I livelli di 17OHP in risposta al test sono selettivi per la ricerca genica e orientativi per la terapia

38. FSH FALLIMENTO IPOTALAMO IPOFISARIO FSH LH IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO FSH LH

39. FSH AMENORREA SECONDARIA LH FSH RIDUZIONE FUNZIONALE LH

40. DIAGNOSI DI FUNZIONALITA’ DELL’ASSE IPOTALAMICO MAP TEST FSH - FSH + GnRH test AMENORREE - DA CAUSE PERIFERICHE - IPERGONADOTROPE - IPOGONADOTROPE + - • IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO • IRRESPONSIVO • TP SOSTITUTIVA • RIVALUTARE • EV. TEPAPIE OVULATORIE AMENORREE - NORMOGONADOTROPE - IPERANDROGENICHE LH