La synthèse de produits naturels

1. La synthèse de produits naturels Pourquoi? • se procurer une quantité suffisante de produit pour son étude biologique ou autre; yam progestérone diosgénine Utilisé pour augmenter la fertilité dans les technologies de reproduction assistées 2. Applications de la SN

2. La synthèse de produits naturels Pourquoi? • se procurer une quantité suffisante de produit pour son étude biologique ou autre; • fabriquer des analogues du produit en question pour augmenter une propriété ou diminuer un effet indésirable; Medroxyprogestérone 17-Ac progestérone Beaucoup plus biodisponible Hormone replacement therapy (ménopause) Utilisé pour augmenter la fertilité dans les technologies de reproduction assistées 2. Applications de la SN

3. La synthèse de produits naturels Pourquoi? • synthétiser un produit pour confirmer ou infirmer sa présence comme intermédiaire en biosynthèse; 16 étapes 4 SN2, 1 SN2’ 1 SN1, 2 E2 géraniol Son squelette a été isolé de plusieurs fossils. Il est peut-être l’ancêtre de stérols membranaires comme le cholestérol. Pour l’étudier, il faut le synthétiser. Pour le synthétiser, on fait appel à la SN2. Tricyclohexaprénol 2. Applications de la SN

4. Plastiques avancés Kevlar Carburants Produits domestiques Contraception Anesthésiques Cristaux liquides La synthèse de produits naturels Pourquoi? • pratiquer l’art de la synthèse de produits carbonés pour être en mesure de fabriquer des structures inexistantes dans la nature et ayant des propriétés nouvelles. Médicaments 2. Applications de la SN

5. Méthodes avec X2 hn + lampes uv 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

6. Méthodes avec X2 hn lampes uv 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

7. Méthodes avec X2 pourquoi pas ? hn radical moins stable que lampes uv 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

8. Méthodes avec X2 Br2 hn Br2 hn Cl2 hn + + 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

9. Méthodes avec X2 Br2 cat. AlCl3 -HBr 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

10. Méthodes avec X2 Br2 cat. AlCl3 SOCl2 CH2Cl2 Trouvez le produit majoritaire -HCl 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

11. Méthodes avec HX HBr SN2 + H2O SN1 + H2O conditions acides fortes, mieux adaptées aux molécules simples 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

12. Méthodes avec HX HBr Tricyclohexaprénol 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

13. Méthodes Mitsunobu avec PX3,P(O)X3,PX5 ou PR3X PBr3 + lien P-O fort PI3 Mécanisme SN1 ou SN2? SN2, car inversion de la stéréochimie. PCl5 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

14. Méthodes Mitsunobu avec PX3,P(O)X3,PX5 ou PR3X PBr3 Et2O Elémol Monoterpène isolé d’huiles essentielles d’arbustes australiens et de la région du Golfe du Mexique 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

15. Méthodes Mitsunobu avec PX3,P(O)X3,PX5 ou PR3X PPh3 CBr4, CH2Cl2 + lien P=O très fort PPh3 CBr4, CH2Cl2 SN2, donc inversion de la stéréochimie. PPh3 CH2Cl2 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

16. Méthodes Mitsunobu avec PX3,P(O)X3,PX5 ou PR3X PPh3,Et3N CBr4, CH2Cl2 NaBH4, DMSO 90 ºC, 72% (-)-dendroprimine Dendrobium primulinum Lindl (Orchidaceae) 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

17. Méthodes Finkelstein MeSO3Cl pyridine NaI acétone 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

18. Méthodes Finkelstein SOCl2 éther Rétention de configuration 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

19. Méthodes Finkelstein SOCl2 pyridine Inversion de configuration 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

20. Synthèses totales Lycorane R = H Lycorine R = OH Jonquille La lycorine inhibe la biosynthèse de l’acide ascorbique (vitamine C), la division cellulaire, l’ADN polymérase et la synthèse de protéine. C’est un agonistedu récepteurdopaminergique et un relaxant musculaire. 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

21. Synthèses totales NaBH4 EtOH, 94% t-BuMe2SiCl Imid., THF LiAlH4 THF, 97% Réarr. de Claisen Mg, ether 65% Bu4N+ N3- THF, 84% Bu4NF THF, 93% CH3SO2Cl Et3N, CH2Cl2 CH3SO2Cl LiCl, lutidine 83% Benzène 140 °C NaBH4 MeOH 63% Lycorane 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

22. Synthèses totales NaBH4 EtOH, 94% t-BuMe2SiCl Imid., THF LiAlH4 THF, 97% Réarr. de Claisen Mg, ether 65% Bu4N+ N3- THF, 84% Bu4NF THF, 93% CH3SO2Cl Et3N, CH2Cl2 CH3SO2Cl LiCl, lutidine 83% Benzène 140 °C NaBH4 MeOH 63% Lycorane 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

23. Attention aux systèmes allyliques HBr + SN1, position moins encombrée 80% 20% CH3SO2Cl LiCl, DMF SN2 Vs SN2’, position moins encombrée PPh3 CBr4 SN2 toujours 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

24. La nature utilise-t-elle des nucléofuges? Isopentenylpyrophosphate (IPP) Adénosyldiphosphate (ADP) Enzyme Adénosyltriphosphate (ATP) Acide mévalonique 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

25. La nature utilise-t-elle des nucléofuges? Camphre Isopentenylpyrophosphate (IPP) testostérone Caoutchouc naturel b-Carotène 2.1 Applications de la SN: préparation des nucléofuges

26. À l’attaque ! Préparationd’alcools H2O SN2, très lent 100% NaOH H2O SN2, rapide + 95% 5% H2O SN1, lent + + 64% 36% NaOH H2O E2, rapide + + 1% 99% 2.2.1 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : l’eau

27. Préparationd’alcools PCl3 H2O SN2, très lent 100% Réaction pas très utile… Saufdans certain cas, par exemple: H2O Br2 hm 2.2.1 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : l’eau

28. Préparation des alcoolates K + ½ H2 H2 + 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

29. Préparation des alcoolates K + ½ H2 rapide et dangereux Na + ½ H2 rapide et dangereux Li + ½ H2 lent et dangereux 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

30. Préparation des alcoolates KH THF + H2 NaH THF + H2 n-BuLi THF + butane 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

31. Synthèse de Williamson EtOH + HBr 65% EtONa EtOH + + 47% 12% 8% EtOH pyridine + + + Pyr•HBr 69% 2% 1% 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

32. Synthèse de Williamson PPh3 CBr4 CH2Cl2 EtOH + HBr 65% a) NaH, THF b) 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

33. Synthèse de Williamson Pratique toé Attn ! Encombrement du nucléophile EtONa + NaSO2Ph 90% t-BuONa + 65% 35% t-BuONa + ? ? 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

34. Synthèse de Williamson Pratique toé Attn ! SN2 Vs SN2’ n-Bu4NHSO4 NaOH, H2O, CH2Cl2 (transfert de phase) 1. Quels produits de substitution peuvent se former? 2. Quel autre chlorure pourrait mener aux mêmes produits? 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

35. Formation d’époxydes 99 : 1 NaOH H2O NaOH H2O 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

36. Ouvertured’époxydes : régiochimie KOH / H2O DMSO KOH / H2O DMSO Milieu basique : attaquesur le carbone le moinsencombré 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

37. Ouvertured’époxydes HCl CHCl3 H2SO4 MeOH Milieu acide: attaquesur le carbone le plus ‘positif’ 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

38. Ouvertured’époxydes HCl CHCl3 H2SO4 MeOH MeONa MeOH Milieu basique: attaquesur le carbone le moinsencombré 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

39. Ouvertured’époxydes Cycle à 6 : attaque qui conduit au produitdiaxial chaise demi-chaise bateau-croisé 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

40. Chimiosélectivité Analgésiquefort. Toxicomaniefaible. EtO- (Me4N+) THF Codéïne Morphine Analgésique, propriétés antitussives. 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

41. Biosynthèse d’éthers SN2 Enzyme Dopamine Oxydase S-Adénsylméthionine (SAM) SAM SAM Mescaline Effets hallucinogènes notoires Peyote cactus 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

42. Biosynthèse d’éthers Enzyme SN1 Ophioboline A Cochliobolus miyabeanus Maladie grave du riz (la helminthosporiose) 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

43. Chimiosélectivité Pratique toé! PEC. Dans le problème suivant, dessinez les différents produits SNqui peuvent être formés, prédisez celui qui est formé majoritairement et expliquez sa formation pka = 16 NaOH (1,2 équiv.) + pka = 10 pka = 17 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

44. Chimiosélectivité Pratique toé! (suite) PEC. Dans le problème suivant, dessinez les différents produits SNqui peuvent être formés, prédisez celui qui est formé majoritairement et expliquez sa formation pka = 16 NaOH (1,2 équiv.) + pka = 10 pka = 17 2.2.2 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les alcools

45. + Retour sur la matière E1 et E2

46. + Retour sur la matière SN2 ou SN1 ? SN2 ou SN2’ ? SN1 ou SN1’ ?

47. Retour sur la matière inversion rétention racémisation NaOH +

48. Formation d’esters + KBr DMF, 100 ºC 98% + NaOS(O2)OMe acétone, K2CO3 96% 2.2.3 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les acides

49. Formation d’esters diazométhane Solution dans Et2O + après la réaction (instantané) 2.2.3 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les acides

50. Formation d’esters Enzyme déxoyloganine loganine sécologanine S-Adénsylméthionine (SAM) alcaloïdes 2.2.3 Applications de la SN: Nucléophiles oxygénés : les acides