원료의약품신고지침 개정고시 ( 제 2004-92 호 , 2004. 12. 27)

1. 원료의약품신고지침 개정고시(제2004-92호, 2004. 12. 27) 2005. 1. 12 의 약 품 안 전 국 김 명 정 (mjkim214@kfda.go.kr)

2. 추진배경 I • 저질·불량 원료의약품 사용차단을 위한 DMF(Drug Master File)제도 도입 • 원료의약품에서 완제의약품까지 총체적 안전관리를 통한 품질 불량요인 사전차단 등 국내 유통 의약품의 신뢰성 제고 • 약사법 시행규칙 개정(‘02. 1. 12) • 신고대상 원료의약품 및 제출자료의 범위를 정하고, 식약청장이 공고한 원료가 아니면 사용할 수 없음

3. 추진배경 II • “원료의약품신고지침” 제정고시 (‘02. 7. 1시행) • ‘신약 성분’ 지정(국내 수용여건 등 감안) •  “원료의약품신고지침” 개정고시 (‘05. 1. 1시행) • ‘신약 성분’ 및 ‘생동성인정품목 성분’(77개) 지정

4. 진행사항 • 원료의약품신고서 접수현황(04. 11. 26 현재)

5. 접수·처리 절차 [서류접수 및 분류(10일)][의약품평가부 검토(45일)] [의약품안전국검토 (25일)][현장조사(30일)][인터넷공고 등(10일)]

6. 안전국·평가부 검토 중점 • 안전국 검토 중점 • 제조 및 품질관리에 필요한 시설 • 제조방법, 포장, 용기, 취급상의 주의사항에 관한 자료 • 품목별 GMP증명서 또는 입증자료 • 평가부 검토 중점 • 물리화학적 특성과 안정성에 관한 자료 • 제조방법, 포장, 용기, 취급상의 주의사항에 관한 자료 • 원료의약품의 시험성적서, 분석방법, 사용된 용매 등 자료 • 품질검사를 위한 시험용 검체

7. 검토 내용 I • “원료의약품신고지침” 개정고시(‘05. 1. 1시행)에 의해 확대지정된 77개성분의 원료의약품신고서 접수 폭주 (성분당 7.6품목)에 따른 평가업무 급증 • 원료의약품신고서 검토결과, 대부분 자료요건미비 등으로 인한 보완요구에 따라 필연적인 검토 장기화 예견 • [신고서 보완검토 소요기간(7~9개월)] • 자료보완(2차, 3~4개월) 및 보완자료 검토(1.5개월) : 4.5~5.5개월 • 신고필증 교부 및 인터넷공고 : 0.5개월 • ※ 주사제 및 신뢰성확인품목 현장조사시 최소 2~3개월 추가 소요

8. 검토 내용 II • 확대지정된 77개 성분에 대한 시행일(‘05. 1. 1) 이전까지 신고필증 교부 및 인터넷 공고가 불가함에 따라, 대상 원료의약품 수급 차질 발생 등 의약품 생산 및 유통 혼란 우려 • 한국제약협회 및 한국의약품수출입협회 등에서 시행일 연기조치 건의서 제출(외국 제조소 자료 보완기간 약 3~4개월 소요 등의 사유)

9. 개정사유 • 신고대상 원료의약품으로 확대지정된 77개 성분에 대한 적정 평가기간(절대 소요기간 향후 약 9개월) 확보를 위하여 ‘05. 1. 1 시행 연기조치 불가피 • DMF제도 부실운영 불식 및 평가업무의 내실화를 통한 대․내외적인 신뢰성 확보

10. 현행 개정(안) 비고 부 칙 제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다. 다만, 제2조제2항의 규정에 의한 신고대상 원료의약품의 지정은 2005년 1월1일부터 시행한다. 제2조(경과규정)①부칙 제1조의 단서 규정에 불구하고 원료의약품을 신고하고자 하는 자가 제3조 및 제4조 규정에 의하여 작성한 원료의약품에 대한 신고서를 2005년1월1일 이전에 식품의약품안전청장에게 제출한 경우 이 고시를 적용하여 신고수리할 수 있다. 부 칙 제1조(시행일) -------------- ------------------------- ---------------------2005년 9월1일---------. 제2조(경과규정)①----------- ------------------------- ------------------------- ------------------------- ---- 2005년9월1일 ---------- ------------------------- ------------. 부 칙 이 고시는 고시한 날부터 시행한다. • 신고대상원료 의약품의 원활한 수급과 제출서류의 적정 평가를 도모코자 시행일 연기 • 시행일 연기에 따른 경과 규정 조정 개정고시 내용 • “원료의약품신고지침”(제2004-92호, 2004. 12. 27) 개정고시 • 부칙 중 시행일 개정(‘05. 1. 1 → ‘05. 9. 1) 신·구문 변경대비표

11. DMF 자료의 평가 김 영 림 (monica@kfda.go.kr) 의약품평가부 항생항암의약품과

12. Topics • DMF Checklist • Checklist 항목별 주요 검토 사항 • 검토 결과 및 자료 요건 • 보완 : 자료 제출 사항 • 확인 필요 사항

13. DMF Checklist

14. DMF Checklist(1)

15. DMF Checklist(2)

16. DMF Checklist(3)

17. DMF Checklist(4)

18. DMF Checklist(5)

19. Checklist 항목별 주요 검토 사항

20. 기원 또는 발견 및 개발 경위 • 신약 • 복제의약품 • 개발 경위, 타 제품과의 차별점 • 공정 , 수율 및 순도 개선사항

21. 구조결정에 관한 자료 • 기기분석에 관한 자료 • Mass, NMR, IR, UV 2종 이상의 기기분석 자료 • 표준품과의 비교 또는 스펙트럼의 해석자료 • 광학순수화합물 • 입체구조

22. 물리화학적 성질에 관한 자료(1) • 성상, 용해도 • 흡습성,pH, 해리정수 • 융점, 열분석치 • 분배계수, 분배비 • 선광도 • 결정다형 : 열분석, X-ray diffractometry, IR • 이성체비

23. 물리화학적 성질에 관한 자료(2) • 유연물질 요약 자료 • 안정성,안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산 공정을 반영한 롯트 • 화학구조 미지의 물질을 포함한 유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일, 롯트의 크기, 일람표 등의 형식으로 기재 • 실생산 롯트와 기타 롯트 사이에 유연물질의 종류 또는 양의 현저한 차이가 있는 경우 이에 대한 검토 결과 기재

24. 물리화학적 성질에 관한 자료(3) • 유연물질 요약 자료 • 공정서, 고시, 기허가 품목과 비교 • 유연물질 기준이 다르거나, 새로운 유연물질 : 설정 근거자료 - 기재 (reporting), 화학구조 제출 (Identification) 및 안전성 입증자료 제출 (Qualification) • 안전성 입증 자료 : 해당 유연물질 또는 유연물질을 포함한 원료 전체의 안전성 입증

25. 물리화학적 성질에 관한 자료(4) • 유연물질 요약 자료 • 규격에 유연물질이 설정되지 않았을 경우 • 함량시험 방법에 따라 시험 • 정량한계 설정 • 최초 및 장기 보존시험의 롯트를 가지고 시험 • 분석시간 : 주성분의 3배 정도까지 분석하여 검출된 유연물질에 대한 결과 제출

26. 안정성에 관한 자료(1) • 안정성시험에 사용한 롯트에 관한 자료 • 제조일자, 롯트번호, 롯트크기, 포장용기 • 원칙적으로 최근 생산 배치의 자료 • 신약 :가혹시험자료 및설정한 사용기간의 장기보존시험자료 • 신약 외 : 설정한 사용기간의 장기보존시험자료 • 제출한 장기보존시험기간만큼만 인정(원료 : re-test period) • 추후 장기보존시험 자료제출을 통하여 재시험기간 연장 가능 • 가속시험 6개월 자료만 제출 : 재시험기간 6개월로 인정 • ICH Stability Guideline에 따라 시험

27. Sample No. 3 batch 이상, 시판되는 용기, 재질과 동일 저장 조건 25 ± 2℃, 60 ± 5% 30 ± 2℃, 65 ± 5% 설정 온도 측정 시기 및 간격 • 최초 ~ 1 년 : 0,3,6,9,12개월 • 1 ~ 2 years : 18,24개월 • 2 years ~ : 일년에 한번 안정성에 관한 자료(2) - 장기보존시험

28. 안정성에 관한 자료(3) • 안정성시험결과표 • 시험결과 근거자료 • 시험방법 • 책임자의 서명 및 요약 설명 • 저장방법 및 사용기간의 타당성 • 안정성시험에 기초하여 저장방법 설정

29. 제조방법, 포장, 용기, 취급상의주의사항 등에 관한 자료(1) • 제조방법 • 전 제조공정, 제조공정도, 화학반응식 • 전 제조공정에 사용된 물질, 용매, 시약, 촉매 등이 포함된 flow chart 및 chemical scheme(온도, 압력, 교반조건, 반응시간 등 간단한 반응조건 기술) • 단위공정에 사용된 원료약품 • 사용된 모든 물질, 용매, 시약, 촉매 등의 목록 • 원료약품의 규격 • 개개 물질의 기준 및 시험방법

30. 제조방법, 포장, 용기, 취급상의주의사항 등에 관한 자료(2) • 원료약품의 사용량 및 수율 • 공정별 검사방법 • 주요 핵심물질의 목록과 개개 물질의 기준 및 시험방법 • 포장, 용기의 규격 • 용기의 선정 사유 및 규격, 성적서 • 안정성 시험시 사용된 포장 , 용기와 동일하여야 함 • 직접 용기 외에 2차 포장 상태도 기술 • 취급상의 주의사항 • 빛, 온도 등 보관 및 운반 중 주의 사항

31. 원료의약품의 시험성적서, 분석 방법(1) • 시험에 사용한 롯트에 관한 자료 • 제조일자, 제조번호, 롯트크기 • 연속 3롯트에 대한 시험성적서 • 시험성적서 근거자료 • 분석방법 기허가 유무 • 공정서 이외의 시험방법 또는 기허가 시험법이 없을 경우 분석방법에 대한 밸리데이션 자료 필요 • 유연물질(기허가와 동일 여부)

32. 원료의약품의 시험성적서, 분석 방법(2) • 대한약전 및 고시 품목 • 외국 제조소에서 생산하는 원료 의약품 • USP, EP, JP, 일항기 등 공정서 수재품으로 그 규격에 맞는 시험성적서를 제출한 경우 제조소의 시험성적서 인정 • 자사규격의 경우 대한약전 또는 고시 규격과 비교하여 동등 이상의 시험성적서 제출해야 함 • 국내 제조소에서 생산하는 원료의약품 • 원료의 허가 사항에 따른 기준 및 시험방법과 동등 이상의 시험 성적서를 제출해야 함

33. 원료의약품의 시험성적서, 분석 방법(3) • 항생물질의약품의 무균시험 항목 검토 • 외국 제조소에서 생산하는 항생물질 원료 의약품 • 무균 공정이 포함되어 있는 경우 “무균 원료의약품으로 검토” • 무균 공정이 포함되어 있지 않는 경우 “비무균 원료의약품으로 검토” • 국내 제조소에서 생산하는 항생물질 원료의약품 • 원료의 허가 사항에 따른 기준 및 시험방법과 동등 이상의 시험 성적서를 제출해야 함

34. 사용된 용매에 관한 자료 • 잔류용매 시험성적서 및 근거자료 • 제조공정에 사용한 모든 용매에 관한 자료 (잔류용매 기준 미설정 잔류용매에 대하여서도 자료 제출) • 유기용매의 종류, 사용이유, 최종제품의 유기용매 잔류기준, 잔류량 및 시험방법에 관한 자료 • 3롯트 시험성적서 • 의약품 잔류용매기준 가이드라인에 적합 (www.kfda.go.kr/의약품안전국/자료집)

35. 시험 결과 근거자료 • 시험기초자료 • 시험일지 등 시험전반에 대한 내용을 확인할 수 있는 자료 • 예 : HPLC에 의한 함량시험 • 검액 및 표준액의 조제(실제 취한 양, 희석단계 및 최종 농도) • 시험방법 및 기기조건 • 계산식(검액의 피크면적, 표준액의 피크면적 포함) • 결과 : 실제 데이터를 포함한 실측치

36. 검토 결과 및 자료 요건

37. 보완 : 자료제출사항(1) – 구조결정 • Mass, NMR, IR 중 2종 이상의 기기분석에 관한 자료 미제출 • 표준품과의 비교 또는 스펙트럼의 해석자료 • 스펙트럼 미제출 및 스펙트럼이 상이함 • 신청한 품목에 대한 구조결정 자료가 아님

38. 보완 : 자료제출사항(2) – 물리화학적 성질 • 품목의 성질에 중요한 항목 자료 미비 • 흡습성, 선광도, 결정다형, 이성체비 • 유연물질요약자료 • 유연물질 기준이 다르거나, 새로운 유연물질 : 설정근거자료 미비 • 설정 한도치를 초과하는 유연물질에 대한 안전성 입증 자료 미비 • 공정서 또는 기허가, 오리지날 품목 등에 유연물질이 설정되어 있는 품목에서의 자료제출 미비 • 유연물질 종류 및 설정기준은 공정서 또는 기허가 품목과 동일하나 유연물질 시험법이 다른 경우 밸리데이션 자료 제출 미비

39. 보완 : 자료제출사항(3) – 안정성 • 안정성시험 자료 미제출 • 안정성시험결과표 미비 • 최근 생산 롯트의 자료가 아님 • 3 롯트의 제조소가 동일하지 않음 • 안정성시험시 주요 시험항목 누락 • 원칙적으로 전 항목 시험 • 안정성시험 수행조건과 저장법이 상이

40. 보완 : 자료제출사항 (4)–제조방법, 포장, 용기, 취급상의 주의사항 • 기기분석 • 시험결과 근거자료 • 시험방법 • 저장방법 및 사용기간의 타당성 • 안정성시험에 기초하여 저장방법, 포장, 용기 설정 • 1차 포장용기 : 규격 및 성적서 미제출

41. 보완 : 자료제출사항 (5)– 원료의약품의 시험성적서, 분석방법, 사용된 용매 • 공정서 수재 품목으로서 자사 규격인 경우 고시 규격과 비교했을 때 동등 이상이 아님 • 공정중 사용된 유기용매의 기준설정과 그에 대한 근거자료 • 3 롯트의 제조소가 동일하지 않음 • 제조방법에 사용되지 않은 유기용매 설정 • 출발 원료물질이 API인 경우(저순도 원료의약품을 정제하거나 base를 염 형태의 의약품으로 제조 등) 제조방법, 원료약품의 시험성적서, 분석방법, 잔류용매 시험성적서 제출

42. 확인 필요 사항(1) • 기원 및 개발경위에 관한 자료 • 물리화학적 성질에 관한 자료 • 품목의 성질에 중요하지 않는 일부 항목 자료 미비 • 유연물질 요약자료 : 공정서 또는 기허가 품목 등에 유연물질이 설정되어 있지 않는 품목에서의 자료제출 미비

43. 확인 필요 사항(2) • 안정성시험 • 설정한 사용기간까지의 장기보존시험자료 • 안정성 시험자료의 각 롯트별 시험성적서에 대한 근거자료 • 제조일자, 제조번호, 롯트크기 • 측정시기가 일부 누락됨 • 책임자의 서명 및 요약설명

44. 확인 필요 사항(3) • 제조방법 • 제조방법 • 단위공정에 사용된 원료약품의 규격, 사용량 및 수율에 관한 자료 • 공정별 검사방법 • 주요 핵심물질의 목록과 개개 물질의 기준 및 시험방법 • 포장용기의 규격 • 취급상의 주의사항 • 원료약품의 시험성적서 근거자료 • 유기용매의 시험성적서 근거자료

45. DMF 자료 평가의 적정성 확보 DMF 제출 자료의 신뢰성

46. DMF제도운영 및 향후 추진일정 2005. 1. 12식품의약품안전청 오창현 (hyun87@kfda.go.kr)

47. 목차 • 주요 진행내역 • DMF신고서 접수현황 분석 • DMF서류평가 원칙 및 보완내용 • DMF신고서 평가흐름도 • 현장조사 관련사항 • 향후 추진일정

48. 주요 진행내역(1) • “원료의약품신고지침” 개정고시(‘04. 3. 25) • 식약청 Homepage ‘DMF안내 Site’개설 (‘04. 5. 20) - 관련 규정, 규정해설, 주요질의답변(FAQ), 신고서 접수 및 공고현황, 외국의 제도 소개 등 민원 편의 도모 • 평가의 효율성을 고려하여 77개 성분 Group별 접수(약효군별)

49. 주요 진행내역(2) - 1차(24성분: 주사제, 항생물질 등) : 6. 21~6.30 - 2차(27성분 : 분류번호 200) : 7. 20~7. 31 - 3차(26성분: 분류번호 100, 300) : 8. 20~8. 31 • DMF평가 효율화 방안 수립 및 품목보완 요청 - 의약품평가부에 기술평가 검토의뢰 결정(전문성 강화) - 보완제출기한 : 1개월, Closed Parts는 직접제출 가능 • 원료의약품신고지침(고시) 운영 안정화 방안 (’04. 12. 1) - 신고서 원료의약품의 원활한 수급과 제출서류의 적정평가 도모를 위하여 시행일 연기 * 한국제약협회, 수출입협회, KRPIA 등 건의내용 수용

50. 원료의약품 관련 통계 • 원료의약품(주성분) 허가수 : 약 7,000여개 • 수입(2003년도) : 1,324,761,000$ • 수출(2003년도) : 441,591,000$ • 77개성분(2003년도) - 수입 : 207,391,000$(15.7%) - 수입품 제조원 : 404개소