M aturity O nset D iabetes of the Y oung

1. Maturity Onset Diabetes of the Young MODY

2. ΟΡΙΣΜΟΣ • Οικογενής μορφή NIDDM • Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα • Παιδιά, έφηβοι, νέοι ενήλικες • Πρωτογενής διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης • ΟΡΙΖΕΤΑΙ (αναθεώρηση ADA & WHO) • Γενετική διαταραχή λειτουργίας του β-κυττάρου • Υποκατηγορίες ανάλογα με το «υπεύθυνο» γονίδιο

3. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ • Πρώιμη έναρξη διαβήτη (<25 έτη) σε ένα ή περισσότερα μέλη της οικογένειας • NIDDM (≥ 5 έτη χωρίς ινσουλίνη ή ↑↑↑ C-πεπτιδίου υπό ινσουλίνη) • Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (όμοιος φαινότυπος σε 2-3 γενεές) • Σπάνια συσχέτιση με παχυσαρκία • Δυσλειτουργία β-κυττάρου (φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης αλλά δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την υπεργλυκαιμία)

4. Γενεαλογικό δέντρο MODY

5. Επιπολασμός MODYΙστορικές αναφορές • < 5% του συνόλου NIDDM • 1928 Commidge ( οικογ. ιστορικό, ήπιος διαβήτης σε παιδιά, μακρά επιβίωση) • 1974 Tattersall (3 οικογένειες, ηλικία < 30, χωρίς ινσουλίνη ή κετοξέωση μετά 40 έτη νόσου, σπάνιες αγγειακές επιπλοκές, αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα) • 1979 Fajans SS (πρώτη αναφορά του όρου MODY, Adv. Exp.Med. Biol. 1979;119:171)

6. Συνήθη κλινικά προφίλ • Συνήθως: • Ήπια, ασυμπτωματική υπεργλυκαιμία νηστείας σε μη παχύσαρκα παιδιά, εφήβους, νέους ενήλικες ή δυσανεξία γλυκόζης • Σπανίως: • Ταχεία εξέλιξη, ανάγκη για θεραπεία

7. MODY vs. T2D

8. MODY:Γονίδια & Μεταλλάξεις

9. Β-κύτταρο - MODY:Γονιδιακές & Πρωτεϊνικές διαταραχές

10. MODY 2:Γενετική & παθοφυσιολογία • Γονίδιο γλυκοκινάσης, χρωμόσωμα 7p (Froguel et al. 1992) • Ήπαρ & πάγκρεας • Γλυκοκινάση: «αισθητήρας» γλυκόζης του β-κυττάρου • Διαταραχή φωσφορυλίωσης γλυκόζης → μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία • Γλυκοκινάση: Μειωμένη αποθήκευση γλυκόζης ως γλυκογόνο (μεταγευματικά)→ υπεργλυκαιμία

11. MODY vs. NormalΠροφίλ έκκρισης ινσουλίνης

12. Συγκριτικά προφίλ γλυκαιμίας:TD2 – MODY2 - Normal

13. MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (1) • Συνήθης τύπος MODY (σε όλες τις φυλετικές – εθνικές ομάδες) • > 130 μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκινάσης • Ετερόζυγος μετάλλαξη: • Ήπια, μη προοδευτική υπεργλυκαιμία νηστείας (110-145 mg/dl) και δυσανεξία γλυκόζης,θεραπεία με δίαιτα και άσκηση • Διαβήτης κύησης στο 50% των γυναικών-φορέων • <50% φορέων: έκδηλος διαβήτης (παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι) • Σπάνιες αγγειακές επιπλοκές • Μετάλλαξη στο έμβρυο: Μειωμένο βάρος • Μετάλλαξη στη μητέρα: Έμμεση αύξηση βάρους του εμβρύου • Υψηλή ουδός έκκρισης ινσουλίνης ( σε σχέση με γλυκαιμία) • Β-κύτταρο: αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που περιορίζουν την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου (Sreenan et al. 1998)

14. MODY 2:Κλινικές εκδηλώσεις (2) • Ομόζυγος μετάλλαξη • Μόνιμος νεογνικός διαβήτης: Πρώιμη ινσουλινοθεραπεία

15. MODY 1 & 3Γενετική & παθοφυσιολογία • MODY 1:Γονίδιο HNF4α (Hepatocyte Nuclear Factor), χρωμόσωμα 20q (Yamagata et al. 1996) • MODY 3 : Γονίδιο TCF1/HNF1α, χρωμόσωμα 12q (Vaxillaire et al. 1996) • HNF4α & HNF1α: • Παράγοντες στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία • HNF1α (MODY3): • > 150 μεταλλάξεις • συχνότερος τύπος MODY σε όλους τους πληθυσμούς • έκφραση στους νεφρούς: γλυκοζουρία • Ιδιαίτερη ευαισθησία στην δράση των σουλφονυλουριών • HNF4α (MODY1): • Μόνο 13 οικογένειες παγκοσμίως • Συνδέεται με μείωση επιπέδου TG, ApoA & LpA

16. MODY 1 & 3:Κλινικές εκδηλώσεις • Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks • Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας → θεραπεία με δισκία ή ινσουλίνη (30-40%) • Συχνές αγγειακές επιπλοκές (αμφιβλ/πάθεια, νεφροπάθεια)

17. MODY 4Γενετική & παθοφυσιολογία • Γονίδιο IPF1 (Insulin Promoter Factor), χρωμόσωμα 13q (Stoffers et al. 1997) • Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία • Σημαντικός ρόλος στην εμβρυϊκή δημιουργία του παγκρέατος (αγενεσία παγκρέατος σε ομοζυγώτες) • Σπανιότατος τύπος MODY (1 οικογένεια παγκοσμίως)

18. MODY 4:Κλινικές εκδηλώσεις • Ήπια αύξηση γλυκόζης νηστείας με έντονα μεταγευματικά peaks • Εμφάνιση διαβήτη σε μεγαλύτερη ηλικία σε σχέση με τους άλλους τύπους MODY • Επιπλοκές: Άγνωστες • Θεραπεία: Δισκία & ινσουλίνη

19. MODY 5Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις • Γονίδιο TCF2/HNF1β, χρωμόσωμα 17q (Horikawa et al. 1997) • Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία • Σημαντικός ρόλος στην ανάπτυξη του νεφρού • Σπανιότατη μορφή • Συνοδεύεται από ανάπτυξη κυστικών ανωμαλιών στους νεφρούς ( Hypoplastic gromerulocystic kidney disease) & διαταραχές στην διάπλαση έσω γενετικών οργάνων σε γυναίκες φορείς • Θεραπεία: Ινσουλίνη • Επιπλοκές: Νεφρική βλάβη

20. MODY 6Γενετική, παθοφυσιολογία & κλινικές εκδηλώσεις • Γονίδιο NEUROD1/BETA2, χρωμόσωμα 2q32 (Malecki et al. 1999) • Παράγοντας στην μεταγραφή του γονιδίου της ινσουλίνης (β-κύτταρο) → σταδιακά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης → υπεργλυκαιμία • Σπανιότατη μορφή (2 οικογένειες παγκοσμίως) • Επιπλοκές: Άγνωστες • Θεραπεία: Ινσουλίνη

21. MODY Χ ?? • 15-20% (Ευρώπη) & 80% (Ιαπωνία) των ασθενών με κλινικό MODY δεν φέρουν καμία από τις γνωστές μεταλλάξεις • (Fajans SS, 2000) • Μεμονωμένες βιβλιογραφικές αναφορές για σπάνιες συσχετίσεις MODY με άλλες γονιδιακές μεταλλάξεις • (Waeber et al. Nat Genet 2000, Shimomura et al. Diabetes 2000, Bernassola et al. FASEB J 2002, Huopio et al. Lancet 2003, Gloyn et al. NEJM 2004, Vaxillaire et al. Diabetes 2004)