DR. CASTILLO BAZAN

1. ESPECIALIZACIÓN EN ESTADÍSTICA DE LA INVESTIGACIÓN DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN EL ESTUDIO CASOS Y CONTROLES DR. CASTILLO BAZAN

2. INTRODUCCIÓN La investigación clínica tiene como objetivo hacer estudios en seres humanos, en quienes las consideraciones éticas limitan la aplicación de estudios experimentales. Por eso la mayoría de las investigaciones son de tipo observacional.

3. INTRODUCCIÓN ...Continuación La investigación clínica a menudo se complementa con estudios experimentales en modelos biológicos, lo que permite extender las observaciones mas allá de los límites impuestos por la ética.

4. TIPOS DE ESTUDIO (UBICACIÓN) E. Observacionanles E. Experimentales Descriptivos Analíticos Población Individuos Caso- Control Cohortes

5. IMPORTANCIA Valora la relación entre enfermedad y una exposición sospechosa de causar (o prevenir) esa enfermedad.

6. DESCRIPCIÓN Dado un grupo de pacientes que padece cierta enfermedad y otro semejante, pero sin ella, se trata de medir y comparar en ambos grupos, la frecuencia con que unos y otros estuvieron o no expuestos a un factor hipotéticamente “causal” o riesgo de la enfermedad en estudio

7. DESCRIPCIÓN ...Continuación En esencia se trata de reunir un grupo de individuos con la enfermedad o efecto de interés o “casos”, los que se comparan con un grupo de individuos sanos – hipotéticamente lo mas parecidos posible a los enfermos, a excepción de no tener la enfermedad – o “controles”.

8. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS • CASO: Sujeto que presenta el “efecto”. • CONTROL: Sujeto que no presenta el “efecto”. • EXPOSICION: Estar en contacto con un riesgo o un factor de riesgo. • RIESGO: Probabilidad de adquirir una enfermedad. • FACTOR DE RIESGO: Circunstancia asociada al aumento de riesgo de enfermar.

9. ALGUNOS TIPOS DE RIESGO • Ambiente Físico: toxinas, agente infeccioso, drogas. • Ambiente Social: ruptura familiar, rutina diaria, rasgos culturales. • Conductuales: tabaquismo, sedentarismo, conducir vehículos sin cinturón de seguridad. • Hereditarios: HLA B27 = mayor riesgo de espondiloartrosis.

10. ESQUEMA DEL ESTUDIO PASADO PRESENTE FUTURO FACTOR CAUSAL EFECTO • PRESENTE • AUSENTE INICIO DEL ESTUDIO

11. VENTAJAS • Permite realizar el estudio de causalidad multisectorial de enfermedad, actitud y otros aspectos. • Es adecuado para el estudio de etiología de enfermedades raras y de largos periodos de latencia. • Es rápido relativamente de diseñar y llevar a cabo respecto del estudio comparativo prospectivo. • Requiere de pocos sujetos en relación con los comparativos de causa a efecto.

12. VENTAJAS ...Continuación • No existen riesgos ocasionados por el investigador para los sujetos de estudio. • En caso de que sea retrospectivo parcial, permite efectuar una evaluación objetiva de las causas, al evaluar casos y controles de manera “ciega”.

13. DESVENTAJAS • Se basa en registros que pueden no ser confiables para obtener la información de la exposición al factor casual. • La validación de la información es difícil y a menudo imposible. • No permite eliminar sesgos subjetivos en la medición de efectos. • La representatividad de los casos y controles no es buena, lo que dificulta la inferencia.

14. DESVENTAJAS ...Continuación • La representatividad de los grupos con el factor casual o sin él dentro de los casos y controles es mala, por posibles pérdidas diferenciales entre grupos. • No permite eliminar efectivamente algunos factores potenciales de confusión en la relación temporal correcta; ya que solo se igualan atributos al final de la evolución, es decir, entre casos y controles.

15. DESVENTAJAS ...Continuación • No permite obtener riesgos relativos y atribuidos. Únicamente se obtiene la razón de momios. • Cuando es retrospectivo parcial pueden existir sesgos por diferencias para recordar la ocurrencia de la causa entre los sujetos que son casos y los que son controles.

16. DISEÑO Y VARIANTES

18. DISEÑO CASOS Y CONTROLES

19. CaE Ca CaE NCa Ca N Cap NCo S CoE Co CoE Efecto Causa Dirección de la investigación Inicio de la Investigación N: población fuente Nca: fuente de población de los casos Nco: fuente de población de los controles S : muestra de controles : tamizaje para casos incidentes Ca: casos de la enfermedad bajo estudio Ca: casos de otras enfermedades Cap: casos prevalentes Co: controles CaE: casos expuestos CaE: casos no expuestos CoE: controles expuestos CoE: controles no expuestos

20. FR+ Base del estudio (población-tiempo) m Controles FR- FR+ Casos (m) FR- DISEÑO CASOS Y CONTROLES BASE DEL ESTUDIO • EJEMPLO: Se quiere analizar la relación entre mercurio y mortalidad en aves. • Parque estrechamente vigilado (censo de especies e individuos)`, base: la población que anida en el parque: Una muestra de las aves muertas se compararán con una muestra de aves vivas de la misma zona.

21. FR+ Base secundaria(población-tiempo) Casos FR- FR+ m Controles FR- DISEÑO CASOS Y CONTROLES BASE SECUNDARIA • EJEMPLO: • Área no sometida a vigilancia ornitológica, se ha detectado que hay varias aves muertas, base : Sitio en que se produce (posterior a la noción de caso): Éstas constituyen el grupo de casos y los controles serían aves que deben proceder del mismo área (que no están censadas), lo que es más difícil de certificar.

22. VARIANTES CASO - COHORTE 1 CASO - CASO 2 CASOS Y CONTROLES ANIDADO 3 CASOS Y CONTROLES CON B. POBLACIONAL 4 CASOS HOSP. Y CONTROLES CON B. POBL. 5 CASOS HOSP. Y CONTROLES VECINDARIOS 6 CASOS Y CONTROLES HOSPITALARIOS 6

23. CASO - COHORTE 1

24. EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO-COHORTE Investigar si las características antropométricas se relacionan con cáncer de próstata (CP) Material y métodos Estudio de cohorte con una medición basal en 1986 de 58 279 hombres entre 55-69 años. Después de 6.3 años de seguimiento, analizaron 681 casos, de CP y 1 565 miembros de la subcohorte. Se excluyó a hombres con medidas antropométricas incompletas Exposición Se estimó el índice de composición corporal a la edad de 20 años en relación con la medición basal Resultados Con IMC entre 19-20, la RM fue de 1.06; entre 21-22 fue de 1.09; entre 23-24, de 1.39 y, finalmente, IMC >25 tuvo una RM de 1.33. La tendencia de riesgo, sin embargo, fue significativa (p=0.02) Conclusiones Los hallazgos sugieren que el IMC en adultos jóvenes puede ejercer un efecto sobre el riesgo Posterior de cáncer de próstata Schuurman AG, Goldbohm RA, Dorant E, van den Brandt P. Anthropometry in relation to prostate cancer risk in the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 2000;151(6):541-549.

25. CASO - CASO 2

26. EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO-CASO Estrés y “enojo” preceden inmediatamente al desarrollo de un infarto agudo del miocardio (IAM) Material y métodos Entrevista a 1 623 sujetos, en promedio cuatro días después de un IMA Exposición “Enojo” fue cuantificada con una escala de estrés (autorreporte de siete niveles) Diseño Caso-caso, mediante comparación de la ocurrencia de enojo intenso dos horas previas a la ocurrencia del IAM en relación con dos autocontroles (“self-matched”) pareados Resultados La razón de momios de IAM dos horas después de un episodio de enojo fue: RM=2.3; IC 95% 1.7 - 3.2 Uso regular de aspirina tuvo un menor riesgo (RM=I.4; IC 95% 0.8-2.6) que los no usuarios (RM 2.9; IC 95%= 2.0 - 4.1; p<0.05) Conclusiones Episodios de máximo estrés y enojo son capaces de desencadenar un evento de IAM, pero la aspirina puede reducir este riesgo. Mittleman MA, Maclure M, Sherwood JB, Mulry RP, Tofler GH, Jacobs SC et al. Triggering of acute myocardial infarction onset by episodes of anger. Determinants of myocardial infarction onset study investigators. Circulation 1995;92(7):1720-1725.

27. CASOS Y CONTROLES ANIDADO 3

28. EJEMPLO DE ESTUDIO DE CASO Y CONTROLES ANIDADO Evaluar la posible asociación entre infección por Helicobacter pylori y cáncer de estómago en una cohorte de 5 908 hombres japoneses estadunidenses de Hawaii 1967 – 1970 Banco de sueros Alícuotas obtenidas en cada sujeto al inicio del estudio 109 casos de cáncer gástrico diagnosticados histopatológicamente 20 años después (En 1989) Exposición: Presencia de anticuerpos IgG a Helicobacter pylori Selección de controles: Muestreo aleatorio pareado por edad Resultados: 94% de prevalencia en casos, 76% de prevalencia en controles, RM= 6.0; IC 95% 2.1 - 17.3 Conclusiones: Infección con H. pylori se asocia estrechamente a un incremento de riesgo de cáncer gástrico Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325(16):1132-1136.

30. SELECCIÓN DE CASOS Y CONTROLES

31. En el estudio Caso-Control es esencial, para otorgar validez a la asociación entre la exposición y la enfermedad con que se pretende relacionarla, la maxima comparabilidad entre los casos y controles. SELECCIÓN DE CASOS Y CONTROLES

32. SELECCIÓN DE CASOS • Deben representar adecuadamente la historia natural de la enfermedad. • Idealmente, seleccionar todos los casos de una población determinada. • Todos los sujetos portadores de la enfermedad deben tener igual probabilidad de ser escogidos.

33. FUENTES DE OBTENCIÓN • Historias clínicas. • Estadísticas de morbilidad. • Registros de sistemas de vigilancia epidemiológica. • Certificados de defunción.

34. SELECCIÓN DE CONTROLES • Deben provenir de la misma población de la cual fueron seleccionados los casos. • Con la misma probabilidad de exposición que la de los sujetos casos. • La medición de variable debe ser comparable entre los casos y los controles.

35. SELECCIÓN DE CONTROLES ...Continuación • En la selección de los controles se debe evitar en lo posible, los factores de confusion. La elección de los controles encierra en cierto modo el concepto de la población que sirve de fuente de casos y controles.

36. PAREAMIENTO ó MATCHING Este procedimiento consiste en igualar ambos grupos con relación a alguna(s) característica(s), haciéndola homogéneaen ambos grupos ( ejm. Sexo,edad,condición socioeconomica, entre otros). • Aumento en la eficiencia del estudio • Disminuye el sesgo asociado a factores de confusion conocidos.

37. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN

38. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DEPENDE SI LOS SUJETOS SE ESCOGIERON EN UN PATRON PAREADO O NO PAREADO: • DISEÑO NO PAREADO • DISEÑO PAREADO

39. 1 CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION

40. DISEÑO NO PAREADO CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION • Se estudiara 2 niveles de exposición (aunque pueden incluir grados de exposición múltiple) • Se clasificaran en 4 grupos básicos definidos por la enfermedad y el estado de exposición previa • CASOS QUE ESTUVIERON EXPUESTOS • CASOS QUE NO ESTUVIERON EXPUESTOS • CONTROLES QUE ESTUVIERON EXPUESTOS • CONTROLES QUE NO ESTUVIERON EXPUESTOS

41. RESUMEN DE DATOS OBTENIDOS EN UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES NO PAREADOS CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación

42. PROPORCION DE DESIGUALDAD CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación • PROPORCION DE = A x D DESIGUALDAD B x C

43. DISEÑO PAREADO CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación

44. DISEÑO NO PAREADO CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación • W = EL CASO COMO CONTROL SE HAN EXPUESTO • X = CASO EXPUESTO, PERO CONTROL SIN EXPONER • Y = CASO SIN EXPONER, PERO CONTROL EXPUESTO • Z = EL CASO COMO EL CONTROL SIN EXPONER W y Z Se designan como pares concordantes X y Y Se designan como pares discordantes

45. PROPORCION DE DESIGUALDAD DEL DISEÑO PAREADO CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación • PROPORCION DE = X DESIGUALDAD Y

46. INTERPRETACION DE LOS VALORES DEL RIESGO CUANTIFICAR LA MAGNITUD DE LA ASOCIACION ...Continuación RANGO DE OR INTERPRETACION 0.0 – 0.3 BENEFICIO GRANDE 0.4 - 0.5 BENEFICIO MODERADO 0.6 – 0.8 BENEFICIO INSIGNIFICANTE 0.9 – 1.1 SIN EFECTO 1.2 – 1.6 RIESGO INSIGNIFICANTE 1.7 – 2.5 RIESGO MODERADO Mayor o igual a 2.5 RIESGO ELEVADO

47. 2 EVALUAR LA EXISTENCIA DE ASOCIACIÓN ENTRE ENFERMEDAD Y EXPOSICIÓN

48. EVALUAR LA EXISTENCIA DE ASOCIACIÓN ENTRE ENFERMEDAD Y EXPOSICIÓN PRUEBA DE CHI CUADRADO

49. TAMAÑO MUESTRAL DADO POR 4 FACTORES: • FRECUENCIA (RELATIVA) DE LA EXPOSICION ENTRE LOS CONTROLES (p2) • RAZON DE RIESGOS (OR) HIPOTETICA (w) se acepta en general un w 2 o mas (riesgo de 100% o mas) • NIVEL DE ERROR α. POR CONVENCION SUELE SER DE 0.05 BILATERAL (1.96) Error tipo I • NIVEL DE ERROR β SUELE SER NO MAS DE 20 (0.84) Error tipo II

50. VALORES DISTINTOS DEL COEFICIENTE Z PARA DISTINTOS NIVELES DE ERROR α Y β TAMAÑO MUESTRAL ...Continuación α Y β UNILATERAL PARA Zα o Zβ BILATERAL (Zα) 0.001 3.09 3.29 0.005 2.58 2.81 0.01 2.33 2.58 0.025 1.96 2.24 0.05 1.64 1.96 0.10 1.29 1.64 0.20 0.84 1.28 0.30 0.52 1.04 Los valores de Zβ son los mismos para pruebas de significación uní o bilateral