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Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l’action de l’insuline Rôles de la leptine, de

Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l’action de l’insuline Rôles de la leptine, de l’adiponectine et de la protéine ASP. LE TISSU ADIPEUX N’EST PAS UN SIMPLE SITE DE STOCKAGE DES TRIGLYCÉRIDES. Leptine TNF  IL-6 Adiponectine (ou ACP30 ou AdipoQ)

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Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l’action de l’insuline Rôles de la leptine, de

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  1. Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de l’action de l’insulineRôles de la leptine, de l’adiponectine et de la protéine ASP

  2. LE TISSU ADIPEUX N’EST PAS UN SIMPLE SITE DE STOCKAGE DES TRIGLYCÉRIDES

  3. Leptine • TNF • IL-6 • Adiponectine (ou ACP30 ou AdipoQ) • PAI-1 • Angiotensine 2 • Acylation stimulating protein (ASP) • Résistine • , … Contrôle l’homéostasie de la dépense énergétique Contrôle de l’action de l’insuline Adipocyte Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

  4. Lipoatrophie ---> Insulinorésistance sévère Transplantation de TA Traitement par la leptine --->Réduction importante de l’insulinorésistance Déficit en leptine (ob/ob) Obésité Diabète Traitement substitutif Perte de poids Glycémie Dépense énergétique Des substances produites par le TA sont indispensables pour la régulation:- Du poids- De l’homéostasie glucidique Rosenbaum M, N Engl J Med. 1999;341(12):913-5. Mantzoros CS, JClin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4000-2.

  5. 1994 : découverte de la Leptine Une révolution • L ’obésité de la souris ob/ob est due à une mutation du gène de la Leptine qui conduit à l ’absence de Leptine • La Leptine est produite par le tissu adipeux et agit par son récepteur hypothalamique sur la satiété notamment sur le neuropeptide Y. Elle agit aussi • Au niveau central en •  dépense énergétique •  sensibilité à l’insuline • Et au niveau périphérique en particulier sur l’action de l’insuline • Le traitement des souris ob/ob par la leptine permet une correction spectaculaire des anomalies

  6. - H Y P O T H A L A M U S Leptine AGRP (Agouti Related Peptide) + Récepteur ObR  NP-Y  POMC Proconvertases (Pc1) MSH ACTH, … MC4R MC4R  Prise alimentaire  Prise alimentaire

  7. Leptine et obésité chez l’homme • Chez l’homme le déficit en Leptine est exceptionnel • 2 familles porteuses de la mutation de la leptine, 1 sujet traité • 1 famille porteuse d ’une mutation du récepteur de la leptine • Dans la plupart des obésités humaines la Leptine est augmentée : possible résistance à l’action de la Leptine • Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants. • Perte de poids modeste ou absente (Heymsfilds JAMA 1999, Hukshorn JCEM 2000) • Elle permet une petite diminution de l’appétit (Westerterp-Plantega Am J Clin Nut 2001).

  8. Leptine chez l’homme • Le niveau de la Leptine reflète l’importance de la masse grasse • Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques simples : IMC, plis cutanés , rapport taille/hanches. • Il existe des différences entre les sexes et les ethnies • Les femmes ont un taux environ 3 fois supérieur aux hommes. Cet excès n’est que partiellement expliqué par la différence de masse grasse. • Les africains ont des taux supérieurs à ceux des Caucasiens • Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295

  9. Régulation des taux de leptine • Il existe une régulation « aiguë » du taux plasmatique avec un rôle clef de l’insuline via son effet sur le métabolisme du glucose. • Cycle quotidien avec un pic en début de nuit • Jeune --> [leptine] -->  sensation de faim • Un repas riche en glucides provoque une sécrétion plus importante de leptine qu’un repas riche en lipides • Un déficit en leptine semble avoir plus de conséquences physiologiques qu’un excès. Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

  10. Protéine ASP (Acylation Stimulating Protein) • Produite par les adipocytes • Mécanisme d’action paracrine/autocrine • Stimule la synthèse des triglycérides dans les adipocytes • Augmente l’utilisation du glucose • Active le DGAT (diacylglycérol acyltransférase qui catalyse l’étape finale de la synthèse des Tg ) • Inhibe l’HSL (Hormone sensitive Lipase qui contrôle l’hydrolyse des Tg en diacylglycérol et acides gras libres) • Rôle dans • le métabolisme post-prandial des lipides • Le contrôle de l’homéostasie énergétique et l’action de l’insuline Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

  11. Synthèse et principales actions de la protéine ASP Facteur B C3a-des-Arg = ASP Facteur C3 Facteur D ou Adipsine - Triglycérides + Favorise le stockage de l’énergie sous Forme de lipides Acides Gras + Glucose

  12. Souris ASP/C3 KO Hyperphagiques Faible masse grasse Résistantes à la prise de poids induite par un régime riche en gras Augmentation de la dépense énergétique Augmentation de la tolérance au glucose Chez l’homme Corrélation inverse entre taux plasmatiques d’ASP et sensibilité à l’insuline Taux élevés chez l’obèse Augmentation post-prandiale Protéine ASP : Obésité et action de l’insuline Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59

  13. Adiponectine/ACRP30/AdipoQ • Produite par les adipocytes • Poids moléculaire élevé • Parenté structurale TNF et collagène • Expression réduite dans l’obésité • Possible lien entre • L’obésité • Le diabète de type 2 • Les maladies cardiovasculaires • Mode d’action exact = ? • Action périphérique certaine • Action centrale possible

  14. Adiponectine • Souris insulinorésistantes • Expression réduite • Injection exogène d’adiponectine • Réduit l’insulinorésistance via une réduction du contenu en Tg du muscle et du foie associé a une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras et la dépense énergétique • Souris lipoatrophiques • Injection exogène d’adiponectine ou de leptine • Insulinorésistance réduite partiellement • Injection exogène d’adiponectine et de leptine • Insulinorésistance corrigée Yamauchi T, Nat Med. 2001;7(8):941-6.

  15. Adiponectine • Souris hyperglycémiques (ob/ob, NOD) • Injection exogène d’adiponectine • Réduit la glycémie • Augmente la capacité de l’insuline à supprimer la production hépatique de glucose • Singes rhésus obèses (modèle de diabète de type 2) • La réduction des taux d’adiponectine coïncide avec la survenue de l’insulinorésistance ainsi que du diabète de type 2 Hotta K,Diabetes. 2001;50:1126-1133. Berg AH,Nature Med. 2001;7:947-953.

  16. Adiponectine • Chez l’homme • Taux circulants et expression dans le TA réduite chez les patients diabétiques de type 2 • Corrélation négative entre les taux circulants et l’insulinémie à jeun • Corrélation positive avec la sensibilité à l’insuline • Relation avec la sensibilité à l’insuline indépendante de l’adiposité Weyer C, J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1930-1935.

  17. Actions de la leptine, l’ASP et l’adiponectine • LEPTINE • SNC •  Prise alimentaire •  Dépense énergétique •  sensibilité à l’insuline • Systémique • Multiples actions • ADIPONECTINE • SNC ? • Systémique •  sensibilité à l’insuline • Foie :  la production hépatique de glucose • Muscle :  l’oxydation des lipides Adipocyte • ASP • Tissu adipeux (paracrine) •  utilisation du glucose •  DGAT •  HSL •  Synthèse des Tg

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