La Leptine : Son implication dans l’équilibre énergétique et dans le système de la récompense

1. La Leptine :Son implication dans l’équilibre énergétique et dans le système de la récompense D’après Neuron: Hommel et coll., 2006 et Fulton et coll., 2006

2. INTRODUCTION

3. LA NUTRITION • Nécessaire à la survie et source de plaisir • Abondance de nourriture + génotype conçu pour survivre en cas de famine = obésité croissante = problème majeur des sociétés industrialisées

4. RÉGULATION DE LA NUTRITION • Le SNC intègre les infos SENSORIELLES et HORMONALES pour réguler les comportements alimentaires • Siège principal de la régulation de l’équilibre énergétique = les circuits hypothalamiques • Acteurs principaux assurant la signalisation : les hormones = en particulier LA LEPTINE

5. Hormone « coupe-faim » synthétisée à partir du gène ob • La mutation du gène ob entraîne l’obésité • Sécrétée par les réserves adipeuses • Récepteurs exprimés dans les neurones DA mésolimbiques DÉFINITION DE LA LEPTINE Souris ob/ob Souris WT

6. RÔLES CONNUS • Concentration de l’hormone circulante proportionnelle aux réserves adipeuses • Informe le SNC sur l’état des réserves énergétiques adipeuses (Seeley et Woods, 2003) • Activité coordonnée sur l’hypothalamus pour réguler l’équilibre énergétique.

7. Schéma action

8. L’hypothalamus principalement (Seely et Woods,2003). • Se fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau de l’hypothalamus mais aussi de la VTA. • Effet de la fixation au récepteur Lepr: • - au niveau de l’hypothalamus: sensation de satiété. • - au niveau de la VTA : rôle peu investigué. SITESD’ACTION

9. Les comportements alimentaires influencés aussi par les propriétés de récompense des aliments • Homéostasie = hypothalamus • Propriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAc • Parallélisme entre addiction et comportements alimentaires excessifs (suralimentation, boulimie, obésité) • La DOPAMINE indispensable à la régulation de l’homéostasie énergétique • Un nouveau rôle pour la leptine? NOUVELLESAPPROCHES

10. TRAVAUX PRÉSENTÉS • Hommel et coll, 2006 : Nouveau SITE D’ACTION de la leptine pour la régulation de la nutrition. • Fulton et coll., 2006 : Nouveau ROLE de la leptine dans la régulation de comportements motivés non liés à la nutrition.

11. RÉSULTATS

12. Expression des récepteurs de la leptine dans la VTA • Activation de la voie de signalisationSTAT3 dans la VTA • Traitement aigu avec la leptine = baisse des taux de décharge des neurones dopaminergiques de la VTA • Injection de leptine dans la VTA = diminution de la prise alimentaire • Invalidation du récepteur LEPRVTA = augmentation de la prise alimentaire NOUVEAU SITE D’ACTION DE LA LEPTINE (Hommel et coll., 2006)

13. SYNTHESE • L’action de la leptine sur les neurones DA de la VTA module la prise alimentaire en : • Altérant la motivation à consommer • Modifiant la valeur hédonique des aliments

14. NOUVEAU ROLE DE LA LEPTINE • Les neurones DA activés par la leptine projettent au NAc • La leptine = indispensable à la sensibilisation comportementale à l’amphétamine • La leptine module le taux de TH dans la VTA et le NAc • Les souris ob/ob ont une libération moins efficace de la DA (fulton et coll., 2006)

15. SYNTHESE Nouveau rôle de la leptine : - module la transmission DA dans le système de la récompense - indispensable à la sensibilisation comportementale aux drogues d’abus

16. COMPARAISON • Résultats électrophysiologiques contradictoires: - Hommel : la leptine diminue la libération de DA - Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de DA = Différents paradigmes concernant l’obésité (Wang versus Davis) = Conséquences du phénotype des souris ob/ob pour Fulton et coll.

17. CONCLUSION

18. CONCLUSION GENERALE • L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est déterminante pour la modulation des comportements alimentaires ET des comportements motivés par la prise de drogues d’abus et d’autres substances ayant des propriétés renforçantes (effet de récompense) • Addiction et Nutrition = fusion nécessaire de deux domaines de recherche

19. FAIM ;-)

20. Colocalisation de la TH avec le récepteur de la leptine (Lepr) dans la VTA TH Lepr Merge Hommel et coll., Neuron 2006

21. A saline leptine saline leptine pSTAT3 Total STAT3 B saline leptine TH pSTAT3 Merge • L’adminitration de leptine active la phosphorylation de STAT3 dans la VTA Hommel et coll., Neuron 2006 Hommel et coll., Neuron 2006

22. Mesures électrophysiologiques : l’administration de leptine entraîne une • baisse du taux de décharge des neurones DA de la VTA Baseline Après saline Après leptine Taux de décharge (%) -100_-30 -25_ 0 1_10 11_20 21_35 45_90 Temps écoulé depuis l’injection i.V. de leptine (en min) Hommel et coll., Neuron 2006

23. L’administration en aigu de leptine dans la VTA entraîne une diminution de la prise alimentaire sur une période de 24H Saline 50ng/côté 165ng/côté 500ng/côté Prise alimentaire cumulative (en % des individus contrôles) 2 Heures 4 Heures 24 Heures Hommel et coll., Neuron 2006

24. L’administration aigu de la leptine dans la VTA n’a pas d’effet sur l’activité locomotrice Infusion Saline Leptine Activité locomotrice (nombre d’interruptions de faisceaux) Temps (en minutes) Hommel et coll., Neuron 2006

25. L’invalidation, par knockdown, du récepteur de la leptine sur les neurones DA de la VTA (souris LEPRVTA) provoque : une AUGMENTATION de la prise alimentaire (A) et de l’activité locomotrice (B) A B Hommel et coll., Neuron 2006

26. La leptine active la voie STAT3 dans les neurones DA de la VTA Fulton et coll.,Neuron 2006

27. Leptine saline leptine saline pSTAT3 STAT3 Fulton et coll., Neuron 2006 Leptine saline leptine saline 3000 1500 1000 500 0 Fulton et coll.,Neuron 2006 Cellules pSTAT3-positives leptine saline leptine saline ob/ob wild-type

28. Le marquage de la pSTAT3 induite par la leptine au niveau de la VTA est colocalisé avec le traceur retrograge (TRACER) injecté dans la Noyau Accumbens (NAc) Fulton et coll.,Neuron 2006

29. Les souris ob/ob ne présentent pas de sensibilisation comportementale à l’AMPH Une seule faible dose d’AMPH Répétition de faibles doses d’AMPH 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Activité locomotrice (Interruptions de faisceaux) ob/ob ob/ob WT WT leptine saline leptine saline Fulton et coll.,Neuron 2006

30. Les souris ob/ob n’exprimant pas la leptine ont une concentration • de DA dans le NAc moins importante que les WT Concentration cytosolique de DA dans le Noyau Accumbens (NAc) Dopamine présynaptique (ng/ml) WT ob/ob Fulton et coll.,Neuron 2006