Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada

1. Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada SETH. Badajoz 9 de octubre 2009 Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio Marañón. CIBEREHD

2. ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada ? • Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial

3. Bacilos gram negativos BTY:Cirrosiscon ↑necrosis. GPVH=26 mmHg SESIONES MARS E. Hepática THO Deterioro de la Función Renal DIAS

4. Citoquinas Estrés oxidativo Desequilibrio circulatorio Insuficiencia hepática Fracaso Circulatorio SHR Encefalopatía Sepsis Alcohol Hemorragia Fármacos Concepto de insuficiencia hepática crónica agudizada Cambios Fisiopatológicos Situación clínica estable ¿Cuáles la epidemiología de la IHCA? Evento precipitante Organos diana

5. Ensayo RELIEF • Estudio aleatorizadomulticéntrico europeo • MARS+SMT Vs. SMT • Variable principal • Supervivencia libre de trasplante a los 28 días • Cálculo del tamaño muestral • “20 % de reducción en mortalidad en el grupo experimental” (de 40 % a 20 %) • 176 pacientes

6. Inclusion Criteria (I) • Acutely decompensated liver cirrhosis • Presumed cirrhosis (clinical and imaging) • Triggering event (i.e. infection, bleeding etc.) • AND… intrahepaticcholestasis (BL>5 mg/dl) without evidence of extrahepatic origin • AND… at least one of the following events • HRS (according to criteria of International ascites Club) and/or • Hepatic encephalopathy > or equal º II and/or • Progressive hyperbilirubinemia(Bilirubin > 20 mg/dl or >340 µmol/l, defined as a more than 50% increase before enrollment, whether in referring or in current hospital)

7. Exclusion Criteria (I) • Progressivejaundice as a consequence of the natural course of cirrhosis • Verylowplateletcount (lessthan 50000/mm3) • INR >2.3 • Needfor renal replacementtherapywithin 3 days prior toinclusion • Uncontrolledinfection/ InfectionwithoutABCsfor at least 24 hours • Active bleeding within 48 hours prior to enrollment • HCC> 4 cm or tumoral and non-tumoral portal vein thrombosis • Severe cardiopulmonary disease • Pregnancy and lactation • Hemodynamic instability (MAP < 60 mmHg despite vasopressor therapy)

8. Cytoquines Oxidative stress NO Liver failure Circulatory failure HRS Encephalopathy Sepsis Alcohol Hemorragia Fármacos Working definition of acute-on-chronic liver failure Pathophysiological changes Patient in stable clinical condition Multiorgan dysfunction Evento precipitante

9. Evento precipitante. Estudio RELIEF Es frecuente la presencia de más de un eventoprecipitante

10. Cytoquines Oxidative stress NO Insuficiencia hepática Circulatory failure HRS Encephalopathy Sepsis Alcohol Bleeding Drugs Working definition of acute-on-chronic liver failure Pathophysiological changes Patient in stable clinical condition Multiorgan dysfunction Precipitating event

11. Gravedad del fracaso hepático 75 % de casos MELD> 22 75 % de casos Bil> 18 mg/dl 60 50 45 50 40 25 % de casos MELD> 32 40 25 % de casos Bil> 35 mg/dl 35 30 30 25 20 20 10 15 10 0 Total bilirubin at admission MELD score at admission

12. Cytoquines Oxidative stress NO Insufic.hepática Fracaso Circulatorio SHR Encefalopatía Sepsis Alcohol Bleeding Drugs Working definition of acute-on-chronic liver failure Pathophysiological changes Patient in stable clinical condition Precipitating event Organos diana

13. 25 % de casos Cr> 2.5 mg/dl 46.7 % 10 8 6 4 2 0 SerumCreatinine at baseline

14. Resumen • La definición actual de IHCA se caracteriza por: • Estar habitualmente asociada a ingesta enólica excesiva • Marcado deterioro de la función hepática • Asociación frecuente a fracaso multiorgánico • Pacientes de muy alto riesgo para trasplante hepático

15. ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ? • Cambios fisiopatológicos • Alteración circulatoria y renal • Alteración cerebral • Evaluación del pronóstico • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial

16. Cambios hemodinámicos en la IHCA 1200 14 30 ٭ ٭ l/min mmHg ٭ ٭ 1000 12 ٭ ٭ 25 din.seg.cm-5 10 800 20 22,9 833 821 8 9,4 20,5 600 19,8 15 666 8 6 7,5 400 10 4 200 5 2 0 SVR 0 0 HVPG CO EtohCirrhosis AAH HCV Cirrhosis 100 Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007

17. Infliximab Infliximab Modulación de la actividad inflamatoria y cambios hemodinámicos en la IHCA La inhibición del TNF produjo cambios intensos en la hemodinámica esplácnica y sistémica Jalan et al. Gut 2003

18. Incremento de la concentración de amonio en IHCA 400 300 Amonio arterial 200 100 0 Sanos Cirrosis TIPS IHCA FHF ↑ PIC

19. Cirrosis Fracaso hepático agudo Aumento de la presión intracraneal Trastorno neuropsiquiátrico Lesión aguda hepática Sepsis Mecanismos patogénicos comunes de la encefalopatía hepática de la IHCA y del fracaso hepático agudo Edema cerebral Encefalopatía hepática

20. ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ? • Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial

21. Requerimientos de un sistema pronóstico en la IHCA • Mortalidad del episodio • Identificación de necesidad de tratamientos específicos • Respuesta a tratamiento • Necesidad de tratamientos alternativos • Indicación de soporte hepático artificial • Posible indicación de trasplante hepático

22. Estimación del pronóstico de la IHCA • No existen estimaciones fiables del pronóstico • Mortalidad del grupo control de los estudios controlados (40-60 %) • Los sistemas pronósticos habituales no parecen ajustarse a las características de la enfermedad • Child: “Es igual de importante 4 mg/dl que 40 mg/dl” • MELD: “Pocos pacientes con MELD tan elevado en la elaboración del modelo” • SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de cuidados críticos y no incorporan aspectos esenciales de la enfermedad hepática • Es necesario incorporar otros elementos

23. APROXIMACIONES AL PRONOSTICO Sistemas pronósticos Influencia pronóstica de cambios fisiopatológicos Diseño de tratamientos basados en la patogenia de la enfermedad Supervivencia Respuesta al tratamiento Mediadores inflamatorios Disfunción leucocitaria Genes candidatos Alteración circulatoria Hipertensión portal Rincón et al. APT 2007 Receptores TNF Spahr et al. J Hepatol 2004 Activación leucocitaria en reposo Fagocitosis Mookerjee et al. Hepatology 2007 Expresión genética diferencial Colmenero et al. Gastro 2007 Disfunción endotelial Mookerjee et al. Hepatology 2007 Flujo portal Duvoux et al. Hepatology 2004

24. Requisitos de un sistema pronóstico Puntuación pronóstica Evaluación de la calidad del diagnóstico: Nº de Pacientes Validación Procedimiento estadístico adecuado Variables fáciles, objetivas y reproducibles Niveles de corte Estratos Pronósticos Capacidad pronóstica en a) Diferentes intervalos de tiempo:

25. Sistemas pronósticos Función discriminante MELD Glasgow Lille Clinic Bilirrubina Tiempo de protrombina Bilirrubina INRCreatinina Edad Leucocitos Urea Bilirrubina Protrombina Edad Insuficiencia renal Albúmina Tiempo de protrombina Bilirrubina Bilirrubina 7 º día Edad Bilirrubina INR Creatinina <6.7 6.7-8.99 > 9 Nivel de corte no definido > ó < 32 > ó < 9 > ó < 0.45

26. Comparación entre la calidad de los diferentes scores pronósticos

27. Asociación entre en estadio RIFLE y Mortalidad % Muertos % Vivos 100 80 60 40 20 0 Riesgo Daño Fracaso Renal No disfunción Huerta et al. AASLD 2009

28. MH:Análisis Multivariado • Edad • Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA) • Encefalopatía hepática (Sí Vs. No) • Grado de ascitis (I – II – III) • Puntuación MELD • Categoria RIFLE* (0 – 1 – 2) • Categoria FOS.

29. MH:Comparación curvas ROC Sensitivity 100 80 60 40 20 100-Specificity 20 40 60 80 100

30. ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ? • Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico • Tratamiento y posible papel de los sistemas de soporte artificial

31. Tratamiento • Tratamiento de las complicaciones • Tratamiento de la hemorragia digestiva • Tratamiento del síndrome hepatorrenal • Tratamiento de la encefalopatía • Tratamiento de la coagulopatía • Soporte nutricional • Tratamiento de las infecciones • Tratamiento de la I. suprarrenal relativa • Tratamiento del factor desencadenante • Tratamiento de la hepatitis aguda alcohólica • ¿ Soporte hepático artificial ?

32. p = 0.04 mmHg HVPG change during MARS therapy 45 45 40 40 35 35 30 30 NS 25 25 20 20 15 15 10 10 22.3±6 mmHg 17.5±7.3 mmHg 5 5 0 WHVP FHVP Baseline 4 h End of session Baseline End first session Effect of albumindialysisonportal pressure P = 0,02 Mean decrease 23±18 % μM 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 P = 0,01 0,8 0,6 Baseline ADMA Final ADMA

33. Theeffect of MARS on portal pressureisindependent of extracorporealcirculation Sen S et al. J Hepatol 2005

34. Effect of albumin dialysis on systemic hemodynamics Catalina et al. AASLD 2004

35. ALDOSTERONE PRA ng / ml /h pg / ml 18 % 53 % 40 800 p=0.04 p=0.04 35 700 30 600 25 500 20 400 15 300 10 200 5 100 0 0 Baseline End sessions Baseline End sessions NE ANP pg / ml pg / ml 55 % 62 % 3000 300 p=0.08 p=0.04 2500 250 2000 200 1500 150 1000 100 500 50 0 0 Baseline End sessions Baseline End sessions Effect of albumin dialysis on vasoactive mediators Catalina et al. AASLD 2004

36. Effect of MARS in cytokinelevels No firmconclusionmaybeobtainedabout the role of MARS in cytokineprofile

37. Lack of effect of MARS in improvingalbuminfunction in ACLF Jalan et al. Hepatology 2009

38. Pathophysiologicaleffects of MARS in AoCLF: summary • Proven beneficial effect • Decrease portal pressure • Amelioration of hyperdinamiccirculation • Controversial effects • Plasmaticcytokinelevels • Absence of effects • Effectivealbumindetoxification

39. Clinicalstudieswith MARS in ACLF

40. MARS in hepatorenal syndrome Type I Hepatorenal syndrome n=13 MARS albumin dialysis n=8 Hemodiafiltration n=5 Primary end-point 30-day survival • Small samplesize (n=13) • SMT notappropriate (terlipressin+albumin) Mitzner et al. Liver Transplantation 2000

41. MARS in HRS refractoryto vasoconstrictor therapy Pilot, observational, pathophysiologicalstudy HRS-1 refractorytovasoconstrictors + albumin n=6 GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNFα, IL6 No changesin GFR, RPF, cytokineprofilenorneurohormones No apparentimpactonsurvival Wong F et al; Gutepub

42. Primary end-point Bilirubin< 15 mg/dL (3 days) 2/12 (17 %) 5/12 (42 %) Secondary end-point In-hospital mortality 1/12 (8 %) 6/12 (50 %) MARS in acute-on-chronic liver failure Cirrhosis with “superimposed” liver injury Serum bilirubin > 20 mg/dL Screened patients n=46 Exclusion criteria; n=8 ALF (1) Sepsis (1) Active bleeding (1) HRS (4) Spontaneous decrease in Br n=12 Included patients n=24 SMT n=12 SMT + MARS n=12 Heeman et al. Hepatology 2002

43. MARS in acute-on-chronic liver failure • Cons • Small sample size • End-point different to mortality • Patient selection No differences in adverse events between groups Heeman et al. Hepatology 2002

44. MARS in hepatic encephalopathy 4.00 80% 3.50 MARS 70% MARS 3.00 SMT 60% SMT 2.50 mean cum num of improvements/person 50% percent with 1st improvement 2.00 40% 1.50 30% 1.00 20% 0.50 10% 0.00 0% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 hours hours Time to improvement Effect of albumin dialysis in severe HE Cirrhosis with severe HE (grade III or IV) Screened patients n=82 Absence of inclusion criteria n=10 Exclusion criteria n=2 Included patients n=70 SMT n=31 MARS n=39 Primary end-point: Two grade improvement in HE

45. MARS in hepatic encephalopathy Predictors of response: MARS therapy (adjusted OR: 3.8) Child-Pugh score Glasgow Coma Scale Survival rate was greater in patients with rapid recovery of encephalopathy No significant adverse events Hassanaien et al. Hepatology2007

46. Impact of livertransplantation in survival of MARS treatedpatients Pacientes trasplantados Pacientes no trasplantados Kantola et al. World J Surgery 2009

47. Papel del trasplante hepático en la IHCA • Teóricamente atractivo • Paciente de muy alto riesgo • Indefinición de la indicación ¿Cuándo? • Indefinición de la priorización • Existencia de contraindicaciones • Absolutas: Edad/Infección no controlada • Relativas: Hepatitis aguda alcohólica/FMO • ¡¡ Necesidad de definición de la Hª natural !!