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Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud

Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud. AST R ALAB. Cellules Tumorales Circulantes CTC. Décrites en 1869 par T.R. Ashworth A case of cancer in which cells similar to those in the tumour

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Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud

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Presentation Transcript

  1. Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud ASTRALAB

  2. Cellules Tumorales Circulantes CTC • Décrites en 1869 par T.R. Ashworth • A case of cancer in which cells similar to those in the tumour • were seen in the blood after death • Aust Med J , vol 14,146-149,1869 • Définition : • Cellules tumorales détectées dans le sang circulant ASTRALAB

  3. Cellules Tumorales Disséminées ou DTC • Définition: • Ce sont les cellules disséminées dans les organes et en particulier dans la moelle osseuse ASTRALAB

  4. Nature des CTC • Il existe des sous-populations de CTC • Cellules épithéliales • Cellules mésenchymateuses ASTRALAB

  5. EMT Processus Physiologique et Pathologique Jean Paul Thiery, Hervé Acloque, Ruby Y.J. Huang, M. Angela Nieto Cell, November 2009, Vol 139, Issue 5, p871 ASTRALAB

  6. Cellule Cancéreuse Souche (CSC) : Transition Epithéliale Mésenchymateuse Piyush B Gupta, Christine L Chaffer & Robert A Weinberg Nature Medicine, 2009, vol 15, p1010 ASTRALAB

  7. Transition Epithéliale Mésenchymateuse Masaaki Iwatsuki et al Cancer Science, February 2010, Vol 101, Issue 2, p293 ASTRALAB

  8. Caractéristiques des Cellules Cancéreuses Souches (CSC) • Cellules résistantes : - aux chimiothérapies classiques - à la radiothérapie • Gupta B. et al, Cell ,138, 4, 645-659, 2009 • Chimiothérapie conduit à un enrichissement en CSC • Levina et al, Plos One,3, p3077, 2008 ASTRALAB

  9. CSC Résistance Thérapeutique Salinomycin targets breast cancer stem cells Hartmut Beug Cell, August 2009, Vol 138, Issue 4, p 623 ASTRALAB

  10. Caractéristiques des CSC • Sur 16000 composés essayés pour déterminer de nouvelles thérapeutiques,4 composés présentent une sélectivité de toxicité pour les CSC: • Etoposide • Salinomycine • Abamectine • Negericine • Seule l’Etoposide, inhibiteur de la topoisomérase II est utilisée actuellement Gupta B et al, Aôut 2009 ASTRALAB

  11. Méthodes de détection des CTC • Système « Cell Search TM system » : • Immunofluorescence et cytométrie • Système AdnaTest Breast Cancer : • Système immunomagnétique IMS • Système Métagenex : • Isolement des cellules par filtration • Système Epispot : Empreintes protéiques ASTRALAB

  12. Méthode AdnaGen Cellules du sang Cellules tumorales Incubation avec les billes couplées aux AC 1- sélection des CTC - EpCam, MUC1a, Muc1b (Cancer associated glycans) Séparation des complexe cellules–billes de la phase liquide par un champ magnétique Lyse cellulaire Elimination des billes ASTRALAB

  13. 2- Extraction des ARNm en utilisant des oligo(dT) couplés à des billes magnétiques Transcription inverse 3- Analyse de l’expression des marqueurs spécifiques par PCR multiplexe Her2 neu GA733-2 Muc 1 ALDH1 Twist Akt2 PI3Kase ER et PR CTC CSC ASTRALAB

  14. Deux études en cours 1. Primo diagnostic du cancer du sein 400 patients 2. Cancer du sein métastatique 120 patients ASTRALAB

  15. 1. Primo diagnostic du cancer du sein A. Valeur pronostic des CTC B. Corrélation avec le ganglion sentinelle C. Critères de classification D. Orientation thérapeutique ASTRALAB

  16. 2. Cancer du sein métastatique A. Suivi thérapeutique B. Evaluation précoce de l’efficacité des traitements C. Thérapeutique individualisée D. Utilisation pour les essais cliniques de nouvelles thérapeutiques ASTRALAB

  17. Visualisation des résultats sur Agilent (Electrophorèse capillaire) • Positivité > 0,15 ng/µL Positif Négatif GA733-2 Muc1 Her2 Muc1 Résultats - - + - - - - + - Résultats - - + - - + - - - ASTRALAB

  18. Résultats partiels (150) • Cancers du sein : primo-diagnostic • Service des docteursRenaudie et Riouallon • Arnaud • Prélèvement de sang (5mL) • avant opération (CTCS1) • 15 jours à 3 semaines après opération (CTCS2) • Accord CPP et Consentement éclairé • Résultats étudiés à la fin de l’étude en regard de l’observation clinique ASTRALAB

  19. Répartition des cancers du sein • Cancers du sein (n)150 • Agemoyen 60 ans • Type de tumeurCanalaire infiltrant 119 Autres 24 ND 7 • Grade Scarff Bloom RicharsonSBR1 15 SBR2 88 • SBR3 34 • ND 13 ASTRALAB

  20. ClassificationTNM TNM I 50 cas • TNM IIA 52 cas TNM IIB 18 cas TNM IIIA 9 cas • TNM IIIB 1 cas • TNM IV 1 cas • Présence de ganglionsN+ 40 cas • Statut hormonal ER et PR positifs 110 cas • Statut Her2-neuPositifs 14 cas • Statut Triple négatif 16 cas ASTRALAB

  21. Identification des CTC dans le sang • Avant chirurgie • Après chirurgie ASTRALAB

  22. CTCS1 19 cas positifs / 150 étudiés ASTRALAB

  23. CTCS2 12 cas positifs / 128 étudiés 6 cas positifs avant et après chirurgie 6 cas positifs après chirurgie ASTRALAB

  24. Patientes ayant des CTC avant chirurgie : 19 • Patientes ayant des CTC avant et après chirurgie : 6 • Patientes n’ayant des CTC qu’après chirurgie : 6 • CTC après chirurgie : • Existence d’un foyer émetteur de cellules tumorales (Moelle osseuse, micrométastases , organe ou ganglions lymphatiques) • Importance chez ces patientes d’assurer un suivi • des CTC (leur persistance ou leur augmentation doit amener à des explorations complémentaires) ASTRALAB

  25. Statut Her2 neu : CTC versus Tumeur • Her2 neu Tumeur Her2 neu CTC • 2 Positives 2 Positives • 1 Faiblement Positive 1 Positive • 6Négatives discordance6Positives • 3 Positivesdiscordance 3 Négatives Pestrin et al 2009 : Etude sur 66 cancers avancés du sein 29% des patients avec des tumeurs Her2 négatives ont des CTC Her2 positives 42% patients avec des tumeurs Her2 positives ont des CTC Her2 négatives Tewes et al 2009 : Etude sur 42 cancers métastatiques du sein 29% des patients avec des tumeurs Her2 négatives ont des CTC Her2 positives ASTRALAB

  26. Conclusion Résultats partiels (150) • Détection et analyse des CTC dans le sang par l’intermédiaire d’un profil moléculaire • Projet 400 patientes • Statistiques établies après inclusion des 400 patientes • Etude finalisée après estimation de l’évolution de la maladie avec ou sans rechute • Valeur pronostique, choix des thérapeutiques adaptées et individualisées après chirurgie ASTRALAB

  27. Muc 1 0.34/ GA 1.76 GA GA 1.76 15/12/09 Muc Muc 0.34 14/01/10 C+ CTC N TAXOL - AVASTIN 11/02/10 N C+ EMT 15/03/10 PI3Kase 0.15 Muc 1 0.11/ GA 0.35 PI3Kase Cellule mésenchymateuse Cellule cancéreuse épithéliale Cellule cancéreuse apoptotique Etude Cancer du Sein Métastatique : Métastases hépatiques ASTRALAB

  28. ASTRALAB

  29. Nous remercions : • L’URCAM du Limousin et le Laboratoire Astralab qui supportent financièrement le développement de ces programmes de recherche en oncologie • Les docteurs Alain Riouallon,Joel Renaudie, Robert Arnaud, Bernard Leduc et l’association 3C • pour leur collaboration compétente ASTRALAB

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