Monitorización de los niveles plasmáticos con fines terapéuticos

1. Monitorización de los niveles plasmáticos con fines terapéuticos Ana Díez Noviembre de 2004

2. Indicaciones generales Individualizar la dosis Al inicio del tratamiento en situaciones graves Tras cambio de dosis Factores fisiopatológicos - Adición de nuevos fcos Se cuestiona la biodisponibilidad de la forma farmacéutica (ff) Sospecha de toxicidad

3. Fármacos habitualmente monitorizados Antibióticos: Aminoglucósidos, Vancomicina Cardiotónicos: Digoxina Broncodilatadores: Teofilina Antiepilépticos: Fenitoina, fenobarbital, ac. valproico

4. Amikacina (A), Gentamicina (G), Tobramicina (T) Aminoglucósidos I Absorción: No se absorben vía oral Unión a prot plasmáticas: muy baja Distribución: Agua extracelular. Vd aumentado en edema, ascitis; disminuido en deshidratación, obesidad. Acceso a: Excreción: FILTRACIÓN GLOMERULAR

5. El efecto antibiótico es dosis dependiente: A, Dm: 10-20 mg/kg/d G y T, Dm: 4-8 mg/kg/d Aminoglucósidos II • -Beneficio de la dosis única diaria (DUD): • Se potencia el efecto postantibiótico • Se disminuye la toxicidad • DUD contraindicada: • Cl Cr < 20 ml/ml • Ascitis o exceso de volumen en 3º espacios • Quemados (> 20%)

6. Aminoglucósidos III ¿ Por qué monitorizarlos? • Ototoxicidad: exposición prolongada a conc séricas elevadas. A veces ireversible. • Nefrotoxicidad: + probable si función renal alterada y asociación con fcos potencialmente nefrotóxicos. Reversible Imprescindible valorar periódicamente el Cl Cr y determinar las conc plasmáticas (especialmente el mínimo)

7. ¿ Cuando monitorizarlos? Aminoglucósidos IV Determinar Cmáx: eficacia y toxicidad vestibular y Cmin: toxicidad renal Rango terapéutico (mcg/ml): Amikacina: Valle [0-5] Pico:[15-25] Gentamicina: Valle [0-2] Pico [5-12] Tobramicina: Valle [0-2] Pico [5-12]

8. Vancomicina Absorción: Oral: pobre, I.M. errática, Intraperitoneal 40% Unión a prot plasmáticas: 10-50% Distribución: ampliamente a tejidos y fluidos. SNC sólo si inflamación (20-30% concentración plasmática). Penetración pobre al pulmón. Bilis (50%) Excreción: iv: orina (80-90%), oral (heces) ¿ por qué monitorizarla? • Ototoxicidad • Nefrotoxicidad

9. Vancomicina II ¿ Cuando monitorizarla? Cmax: ototoxicidad Cmin: Niveles eficaces y toxicidad renal Rango terapéutico (mcg/ml): Valle [5-10 ] Pico [20-40 ] Toxicidad: > 80

10. Digoxina Absorción: Oral: difusión pasiva en i.delgado Distribución: tejidos periféricos: corazón, hígado, músculo, riñón, intestino. Vd 6-7 l/kg. Unión a prot plasmáticas: 30%. Precaución en uremia Excreción: orina (50-70%), bilis (30%) ¿ por qué monitorizarla? • Factores que alteran la farmacodinamia: (hipokalemia,hipomagnesemia, hipercalcemia, hipertiroidismo, hipoxemia) • Anciano • Valorar un paciente con IC y/o FA que no responde a D adecuadas • Aclarar sospecha de toxicidad • Valorar el cumplimiento de un paciente descompensado que llega de Urgencias

11. Digoxina II ¿ cuando monitorizarla? Continuación: Si cambio de D: 5-7 días Inicio de terapia: Con dosis de carga: 12-24 h Sin dosis de carga: 5 días Asociación de fcos: verapamilo, amiodarona Sospecha de toxicidad: antes de suprimir la DGX, y a las 6h. Rango terapéutico (ng/ml): [0,5-2 ] Toxicidad [>2,5]

12. Teofilina Absorción: Oral, depende de la f.f. Metabolismo: hepático, dosis dependiente T 1/2 de eliminación: variable, depende de la edad, función hepática, cardíaca, enfermedad pulmonar, hábito tabáquico Excreción: orina (10%) ¿ por qué monitorizarla? • Existen muchos factores que alteran su Cl • Los síntomas de intoxicación se confunden: nauseas, vómitos, taquicardia • La monitorización puede ayudar a seleccionar una determinada especialidad

13. Teofilina II • -Cuando la D habitual no se acompaña de una buena respuesta clínica • Sospecha de toxicidad: arritmias, convulsiones • Factores que modifiquen el metabolismo: interacciones • fenitoina, fenobarbital //eritromicina, propofol, ciprofloxacino ¿ cuando monitorizarla? Rango terapéutico [ 8-20 mcg/ml]

14. Fenitoina (DPH) • Absorción: oral: lenta • Distribución: 0,6- 0,7 L /kg • Unión a proteinas plasmáticas: 90-95% • Situaciones con baja conc de albúmina: quemados, cirrosis hepática, síndrome nefrótico • Situaciones que disminuyen la afinidad de la DPH por la albúmina: fallo renal, ictericia severa, fcos que desplazan, hiperbilirubinemia (> 15 mg/dl), uremia Metabolismo: Hepático, dosis dependiente Excreción: orina (<5%)

15. Fenitoina II ¿ por qué monitorizarla? • Por la cinética no lineal • Para asegurar niveles eficaces cuando se utiliza como profilaxis • Para identificar la toxicidad silente (visión borrosa, ataxia, letargia). ¿ cuando monitorizarla? • Al comienzo del tto • Durante el tto: cumplimiento e interacciones

16. Fenitoina III Rango terapéutico [10-20 mcg/ ml]. Fenitoina libre: [1-2,5mcg/ml], Tóxico: 30-50 mcg/ml, Letal: > 100 mcg/ml • Conc 5-10 mcg/ml: puede ser terapéutica • Conc > 10mcg/ml , 50% pacientes disminuye la frec convulsión • Conc >15 mcg/ml , 86% • Conc 20 mcg/ml y no respuesta: añadir otro antiepiléptico

17. Fenobarbital Absorción: oral: 70-90 % Unión a proteinas plasmáticas: 20-45% Metabolismo: hepático Excreción: orina (20-50%) ¿ por qué monitorizarlo? ¿ cuando monitorizarlo? Rango terapéutico: [15-35 mcg/ml]. Tóxico > 40 mcg/ml

18. Ácido valproico Absorción: oral: 70-90 % Unión a proteinas plasmáticas:80-90% (dosis dependiente) Metabolismo: hepático Excreción: orina (3%) ¿ por qué monitorizarlo? ¿ cuando monitorizarlo? Rango terapéutico: epilepsia [50-100 mcg/ml], manía [50-125 mcg/ml]. Tóxico: > 200 mcg/ml

19. Beneficios de la monitorización de las concentraciones plasmáticas BENEFICIOS directos: • Aumento de la calidad de vida del enfermo y mejoría de los síntomas. Disminución de los efectos adversos • Mejor control de las situaciones críticas y/o agudas • Disminución en la aparición de resistencias a un antibiótico • Posibilidad de evaluar la ctad de fco en el organismo • Incremento de la supervivencia en patologías graves

20. BENEFICIOS indirectos • Mayor conocimiento de la farmacocinética, interacciones y factores que motivan ineficacia o toxicidad • Identifica medicamentos con biodisponibilidad inapropiada • Coste de la monitorización • COSTES directos • Molestias y riesgos de la extracción • Costes de las determinaciones • Costes de los Servicios de monitorización • COSTES indirectos • Tiempo de médicos y enfermeras • Riesgo de ineficacia y toxicidad por determinación inadecuada

21. Obtención y procesado de la muestra TIEMPO DE EXTRACCIÓN DE LA MUESTRA: • Las muestras de rutina en el valle, excepto urgencia o toxicidad • Se deben extraer una vez alcanzado el estado de equilibrio (después de 5 semividas de tto con la misma dosis) • Fcos con distribución bicompartimental: DGX, Vancomicina, teofilina, fenitoina iv • Las muestras obtenidas durante la perfusión iv debe tomarse del miembro opuesto - Perfusión intravenosa: no importa el momento de muestreo siempre que se haya alcanzado el nivel estable • AG: Valle y pico (30 min (iv), 60 min (im)) • Vancomicina: Valle y pico (1h)