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HIPERPROLACTINEMIA

HIPERPROLACTINEMIA. Presenta: Dr. Pedro A. Ponce Barberena Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy Morales Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL Marzo 2011- Feb 2013. Prolactina (PRL).

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HIPERPROLACTINEMIA

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Presentation Transcript

  1. HIPERPROLACTINEMIA Presenta: Dr. Pedro A. Ponce Barberena Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy Morales Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL Marzo 2011- Feb 2013

  2. Prolactina(PRL) Reproducción Lactancia Metabolismo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  3. Prolactina Lactotrófos 15-25% de las células pituitarias Hombre = mujer Edad Gestación - hiperplasia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009

  4. Anatomía y FisiologíaLACTOTROFO LACTOTROFO:

  5. POU domain • Pituitary-specific Pit-1 - Activación genes • Octamertranscription factor (Oct1 Oct2) • Unc 86 (neural) • PRL • GH • TSH • Diferenciación • Proliferación de líneas celulares.

  6. Lactotrofo Mamosomatotrofo: Lactotrofo Somatotrofo Progenitor pituitario: - Lactotrofo

  7. Mutaciones POU *Prop -1 : PRL GH TRH LH FSH Lhx4 Hesx1: Deficiencias combinadas Deficiencia combinada de PRL,GH y TRH en humanos. Ausencia de lactotrofos, somatotrofos y tirotrofos

  8. El gen PRL Cromosoma 6 10 kb de longitud: 5´ a 3´ 5 exones y 4 largos intrones Región codificante 5´: - Especificas para transcripción - Activación de la trascripción por Pit-1

  9. Factores supresores(Activación Pit-1) TRH EGF (EpidermalGrowth Factor) AMPc Glucococrticoides Estrógenos

  10. Factores modificantes(Extremo 5 ´) Supresion: TRH Estimulación: Estrógenos* *Estrógeno: Modulador del efecto inhibidor de la dopamina (DA)

  11. Receptor PRL Clase 1 de la familia de receptores citoquinas. Gen: 10 exones Región hidrofóbica (aa 211-234) Transmembrana

  12. Receptor PRL Unión de alta afinidad: Kd 1 x 10-10 mol/l. Saturación media: (7ng/ml) Unión – dimerización del receptor – señalización Mama, hipófisis, hígado, túbulos renales, corteza adrenal, próstata, ovario, testículos, vesículas seminales, epidídimo, intestino, piel, páncreas, linfocitos, pulmón, miocardio y cerebro.

  13. Receptor PRL Unión – dimerización del receptor – señalización JAK-STAT Pathway Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  14. JAK-STAT Pathway

  15. BIOSINTESIS • RNAm – 1 kb • Secuencia de 227 aa - Péptido inicial: 28 aa - Péptido estructural: 199 aa

  16. BIOSINTESIS HETEROGENEICIDAD PRL: Modificaciones post-trans. Clivaje * Polimerización Glicosilación Fosforilación Degradación * Función angiogénica(?)

  17. BIOSINTESIS • Mono-mérica: 80 - 90% • Di-mérica: 8 - 20% • Poli-mérica: 1 -5%* *Pacientes con PRL basal elevada y función reproductiva normal

  18. BIOSINTESIS • Pequeña: 23 kDa • Grande: 45 – 50 kDa* • Muy grande: 100 kDa* *Bioactividad disminuida

  19. Prolactina Decidual Niveles en líquido amniótico: 10-100 veces que en suero materno o fetal. PRL del corión y células de la decidua = pituitaria Diferencia de 4 nucleótidos silenciosos en RNAm Gen PRL decidual más largo (150 nulecótidos).

  20. Prolactina Decidual DA con efecto materno pero no en niveles en líquido amniótico Aumento con progesterona, progesterona + estrógenos, insulina, IGF-1 y relaxina. No con estrógenos solos Regulación osmótica, maduración pulmonar, contractilidad uterina y regulación del sistema inmune uterino.* *Puede silenciar expresión de genes.

  21. MediciónPRL RIAs Variación entre laboratorios Valores normales para cada uno IRMA (inmuniradiometricassays)* ICMA (chemiluminometricassays)* *Mejor sensibilidad, precisión y menor periodo de incubación

  22. Hook effect Prolactinomas grandes Saturación antiuerpos NO PRL-anticuerpo Falso bajo valor de PRL Macroadenomas: Sin diluir 1:1000

  23. Macroprolactina Unido a IgG Oligomeros Difícil cuantificación Cromatografía por dispersión de geles. Prueba con PEG (polietilenglicol) Mayor peso precipita Menor en el sobrenadante

  24. Prueba de PEG Pacientes con hiperprolactinemia: PRL después de PEG < 40-50% (macroprolactinemia)* *En tratamiento con agonistas DA: la galactorrea desaparece no así la oligo-amenorrea

  25. Patrones de secreción Episódico Edad Ciclo menstrual Embarazo Lactancia postparto Stress

  26. Episódico Jóvenes: Número:13-14 picos Tiempo (pico):67-76 minutos Amplitud: 3-4 ng/ml. Intervalo: 93-95 minutos. Sueño: (1hr.) Aumento en la amplitud

  27. Episódico Alimentos: 50-100% de aumento en los niveles de PRL Proteínas: aminoácidos Fenilalanina Tirosina Ácido glutámico* * Más potente

  28. Edad Nacimiento: 10 veces Estrógenos Niveles normales a los 3 meses Pubertad a adultez: incremento gradual. Mujeres: Menopausia con estrógenos* (18 meses): ↓50% * Sin diferencia en los niveles de PRL con o sin estrógenos Fuente: Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982.

  29. Edad Menopausia e hiperprolactinemia: Con estrógenos sin cambios en los niveles de PRL Hombre: - ↓50% de jóvenes a mayores. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  30. Ciclo menstrual ↑niveles PRL : Ciclo medio ↓niveles PRL : Fase folicular PRL = LH: en fase lútea. GnRH : ↑PRL y ↑LH

  31. Embarazo Aumento gradual Estrógenos: Lactotrópos Hiperplasia A término: (Lactancia) 10 veces Más de 200 ng/ml.

  32. Lactancia ↑4 a 6 semanas postparto Succión : ↑PRL Siguientes 4-12 semanas: ↓gradualmente PRL ↓picos por succión 3 a 6 meses postparto: ↓lactancia ↑fórmula láctea

  33. Lactancia Si continúa la lactancia: PRL basal se mantiene ↑ Amenorrea ↑intensidad : falla ovulación y menstruación. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  34. Estimulación del pezón * Un solo estudio que refiere ↑niveles PRL con estimulación por sus esposas. ↑niveles PRL Mujeres sanas sin lactancia NO en hombres* Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  35. Stress 3-4 veces ↑PRL Duración: < 1hora Prolongado: NO sostenido ↓secreción pulsátil ↓general de los niveles Ejercicio: Forma de stress ↑Transitorio PRL. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  36. Stress Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Ejercicio de alto rendimiento se asocia a trastornos menstruales pero NO a hiperprolactinemiasostenida.

  37. Regulación neuroendócrina Prolactina

  38. Hipotálamo Influencia inhibitoria PIFs: Sistema portal hipotálamo-hipófisis. Factores liberadores (PRFs): Disrupción del tallo hipofisiario: ↑moderado PRL ↓otras hormonas hipofisiarias

  39. Regulación neuroendócrina Factores inhibidores PIFs Factores liberadores PRFs TRH VIP (vasoactive intestinal peptide) PHM (histidinemethionine) Serotonina • Dopamina (DA) • Otros*: • GnRH-associatedprotein (GAP) • Precursor GnRH • GABA * En estudios experimentales

  40. Otros péptidos neuroactivos y neurotransmisores Péptidos Opioides GH – releasing hormone Hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina GnRH PrRP( Prolactinreleasingpeptide)

  41. Otros péptidos neuroactivos y neurotransmisores *En estudios de experimentación en animales Angiotensina, neurotensina, sustancia P, colecistoquinina, bombesina, relaxina, melatonina, FGFb, bradiquinina,calcitonina, histamina, norepinefrina y acetilcolina.*

  42. Dopamina El PIFs predominante Niveles plasmáticos en el tallo hipofisiario: 6 ng/ml. 5 a 10 veces que en plasma periférico. Suficiente para↓PRL Un estímulo: - ↑PRL : ↓DA en vasos portales

  43. Dopamina En humanos: Infusión de DA: ↓PRL basal y estimulado. Bloqueo de receptores DA: ↑PRL

  44. TIDA Pathway Axones liberadores de DA en eminencia media: Origen: porción dorsal del núcleo arcuato y porción inferior del núcleo ventromedial Tubero-infundibular DA

  45. TIDA Pathway El DA que pasa por el TIDA: Se une a receptores D2 en las células del lactotrópo. Inhibición de DA sobre PRL: Puede tener un bloqueo parcial por estrógenos Acción directa sobre el gen PRL

  46. TIDA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Infusiones de DA en mujeres en la fase folicular resulta en una supresión mayor de PRL que infusiones de la misma dosis administradas en fase folicular tardía o periovulatoria.

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