L’infectiologue face à la multirésistance

1. L’infectiologue face à la multirésistance Karine Faure Unité des Maladies Infectieuses Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances CHRU Lille SFHH Paris, 5 juin 2008

2. Qu’est-ce que la multirésistance? • Résistance acquise à plus d’une classe d’antibiotiques • Absence de définition consensuelle • Critères différents selon l’établissement, la région, le pays • Les bactéries multirésistantes signalées • SARM • BLSE • ERV • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumanii • …

3. Impact de la multirésistance bactérienne • A titre individuel • Augmentation du risque de décès ? • A titre collectif • Augmentation du coût des soins ? • Pour répondre à ces questions: • Adéquation de l’antibiothérapie sur le pronostic des: • bactériémies, pneumonies, péritonites • infections sévères de réanimation • Mortalité des infections liées aux BMR D’après S. Alfandari

4. Bactériémie: Mortalité et ATB inadéquate • 843 bactériémies/fongémies /12 mois (02/92 - 01/93) • Analyse multivariée du pronostic ATB adéquat (A) ou inadéquat (I) % DC RR DC Initiale empirique Après connaissance HC + Après résultats ATBgramme A A A 10,5 % (65/620) 1,0 I A A 13,3 % (6/45) 1,27 I I A 2,46 25,8 % (8/31) I I I 3,18 33,3 % (3/9) Weinstein et al. CID 1997;24:584-602

5. Inadéquation du traitement antibiotique initial et mortalité en réanimation

6. Bactériémie à P. aeruginosa: délai ATB active et survie Kang et al, CID, 2003, 37 : 745-51

7. Impact de la résistance sur la mortalité • P. aeruginosa, analyse multivariée • E. coli & K. pneumoniae à BLSE , analyse multivariée Carmeli Y, et al. Arch Intern Med 1999; 159:1127–32. Lautenbach E, et al. Clin Infect Dis 2001; 32:1162–71.

8. Impasse thérapeutique • Emergence de bactéries résistantes à tous les antibiotiques (ou presque) • S. aureus méti-R, vanco-R • P. aeruginosa • A. baumanii • Sérieuses difficlutés thérapeutiques • carbapénémases

9. Histoire de la (multi)résistance • Les débuts de l’antibiothérapie • 1928: Découverte de la pénicilline • 1940-45: Utilisation importante de la pénicilline chez les blessés du front • 1944: Découverte de la streptomycine • Les début de la résistance • 1944: Résistance de S. aureus à la pénicilline • 1947: Résistance de M. tuberculosis à la streptomycine • 1986: PSDP • 1980-90: P. aeruginosa multirésistant

10. Résistance bactérienne aux antibiotiques • Résistance naturelle • capital génétique à l’état sauvage • Résistance acquise: • Chromosomique (mutation): peu transférable entre bactéries, transmission aux cellules filles • Elément génétique mobile (plasmide, transposon): transférable entre bactéries, affecte souvent plusieurs famille d’antibiotiques • Echange entre BGN, entre CGP et entre BGN-CGP

11. Sélection de bactéries résistantes et multirésistantes • Impact d’une antibiothérapie sur la flore commensale • bactéries naturellement résistantes: entérocoque et céphalosporine • sélection de mutants résistants • émergence de la flore transitoire (P. aeruginosa) • Impact d’une antibiothérapie au sein du foyer infectieux: sélection de mutants résistants • M. tuberculosis et anti-tuberculeux • S. aureus, P. aeruginosa et fluoroquinolones

12. Sélection de bactéries résistances et multirésistantes • Posologie, rythme d’administration, voie d’administration • Foyer infectieux • Diffusion tissulaire des antibiotiques (aussi de la vascularisation, présence de pus, …) • Taille de l’inoculum (collections) • Facteurs patient • Volume de distribution: variabilité intra et inter-individuelle • Liaison aux protéines (fraction libre = fraction active) • Métabolisation et elimination (adaptation posologie, rythme d’administration)

13. MPC Serum of tissue drug concentration Mutant Selection Window MIC Time post-administration Idealized sketch of serum or tissue drug concentration after administration of a single dose of antibiotic to a patient. MIC and mutant prevention concentration (MPC), determined in laboratory studies, are indicated. The area between MPC and MIC (shaded) represents the mutant selection window

14. Prévalence de la résistance bactérienne • Deux facteurs • Pression de sélection antibiotique • flores commensales ++ • flores aux sites infectieux • variations en fonction des molécules • Diffusion des souches résistantes • transmission des souches résistantes = diffusion clonale • transmission du matériel génétique codant pour la résistance

15. Sélection de bactéries résistantes et multirésistantes: pression de sélection • Fluoroquinolones et résistance des BGN, 77 réanimations, USA Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885-888

16. Sélection de bactéries résistantes et multirésistantes: transmission génétique • blaVIM-2 • Probablement le 1er gène blaVIM • Cas index probable au Portugal en 1995 • Apparition dans 18 pays sur 5 continents • blaVIM associé aux intégrons inclus dans des transposons puis plasmides élément génétique hautement mobile • Programme de surveillance +++

17. Walsh, Clin Microbiol Rev, 2005

18. L’histoire est-elle tracée ? • SASM – SARM – GISA/VISA • Pneumocoque – PSDP – PRP – FQ • M. tuberculosis – MDR – XDR • Entérobactéries – céphalosporinases – BLSE – carbapénémases • Méningocoque, gonocoque, salmonelle, E. coli, P. aeruginosa …

19. D’après P. Choutet

20. Que peut faire l’infectiologue ? • Optimiser l’usage des anti-infectieux • Informer: prise de conscience du problème • Former: mésusage des antibiotiques • Etablir des référentiels • Implémenter les référentiels • Conseil, consultations • Evaluer l’usage des anti-infectieux • Audit des pratiques • Retour aux prescripteurs • Trouver de nouvelles recettes ? • Nouveaux antibiotiques • Associations d’antibiotiques • Nouvelles gammes d’anti-infectieux

21. Prévention Colonisation Infection Bon usage Transmission Résistance Antibiotique(s) Bon usage

22. Peu de nouveaux antibiotiques

23. Nouvelles gammes d’anti-infectieux ? • Recherche expérimentale: études physiopathologiques, nouvelles cibles thérapeutiques • Exemple: anticorps anti-PcrV de P. aeruginosa, essai clinique de phase II

24. Faire mieux avec ce que l’on a • Améliorer l’antibiothérapie probabiliste • Examen direct, écologie du service, AB préalables • MSSA: 86.1% vs MRSA: 76.8, p=0.2 Zahar et al CID 2005 • Avis spécialisé: • Cs infectiologues (référent + N° tel) Byl et al CID 1999 • Traitement initial large et désescalade secondaire • Trouillet et al AJRCCM 1998 • Optimiser les molécules • Pharmacocinétique et dosages sériques • Craig et al CID 2001 • « recycler » de vieilles molécules • Colistine • Kallel et al, Int J AA 2006 D’après S. Alfandari

25. Multiples recommandations sur bon usage des ATB. Exemple en France

26. Mauvais diagnostic • Méconnaissance des recommandations • Promotion et éducation par l’industrie pharmaceutique • Méconnaissance des pathologies et des conséquences écologiques lors de l’utilisation des antibiotiques • Sévérité perçue de la maladie + + - - • Éducation médicale • Tests de diagnostic rapide • Facilitation à l’accès des recommandations • Régulation de la promotion par l’industrie pharmaceutique • Éducation de la population • Régulation des remboursements • Régulation de la promotion à la population Facteurs intervenants dans la prescription antibiotique Demande du patient Prescription Monnet D CMI 2001

27. Méthodes d’amélioration du bon usage • Education • Campagnes ciblées • Guide de prescription local • Visites systématiques dans les services sur sélection d’indication (bactériémies), pathogène (SARM ou plutôt SASM), ou antibiotique • Ordonnances nominatives • A durée limitée • Limitée aux médecins seniors • Prescription informatisée • Envoi aux prescripteurs de données de consommation et de résistances • Limitation des antibiotiques autorisés • Accord obligatoire d’un infectiologue • Incertitudes sur • Meilleure méthode (ou association de méthodes) • Choix des molécules à contrôler

28. Mise en place d’un programme de maîtrise de l'usage des antibiotiques en réanimation sur les résistances bactériennes Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants 20 000 160 140 15 000 120 79 10 000 80 5 000 40 0 0 Avant Après Gruson et al. AJRCCM 2000

29. Perspectives • A l’échelle d’un établissement • Unité mobile d’infectiologie/antibiothérapie, équipe opérationnelle • Mise à niveau des systèmes d’information • informatisation des pharmacies, • interconnections microbiologie-DIM-ULIN • aide à la prescription • mise en place d’un système d’alerte • listes d’antibiotiques à niveaux de prescription différents • Suivi strict des consommations d’antibiotiques • Audits des prescriptions • larges ou ciblés • applicabilité des recommandations et protocoles écrits • observance • Suivi individuel de la prescription IDSA/SHEA, CID 2007

30. Equipe pluridisciplinaire • Prescripteur • Responsabilité du patient, diagnostic, suivi • Microbiologiste • Diagnostic, épidémiologie, alerte • Pharmacien • Analyse de la prescription, dispensation • Hygiéniste • Epidémiologie, alerte, mesures barrières • Infectiologue (ou référent en infectiologie) • Conseil, formation, coordination Interaction forte

31. Points clés dans l’élaboration d’un protocole local • Formation d’un groupe de travail pluridisciplinaire comportant les prescripteurs • Prendre en compte l’écologie locale, les caractéristiques locales des patients, les préférences des prescripteurs • Validation interne (CAI) du protocole • Implémentation du protocole • Accessibilité du protocole • Mise à jour du protocole

32. D’après P. Choutet