Epidemiologian tutkimusasetelmat

1. Epidemiologian tutkimusasetelmat Erika Jääskeläinen, LT Jouko Miettunen, FT 8.10.2007 Psykiatrian klinikka

2. Esityksen sisältö • Yleistä tutkimusasetelmista ja niiden valinnasta • tapausselostus, tapaussarjat • ekologiset tutkimukset • kohorttitutkimus • tapaus-verrokkitutkimus • kokeelliset tutkimukset • meta-analyysi

3. Kuvaileva (deskriptiivinen) epidemiologia • kuvaa terveydentilaa väestössä • väestötasolla • ekologinen tutkimus • yksilötasolla • tapauskuvaukset ja tapaussarjat • poikittainen tutkimus Analyyttinen epidemiologia • selvittää sairauksien syitä ja seurauksia • havainnoiva tutkimus • tapaus-verrokkitutkimus • kohorttitutkimus • kokeellinen tutkimus • yksilöinterventio (kliininen koe) • väestöinterventio Meta-analyysit ja katsaukset

4. Kirjasta: Uhari M ja Nieminen P. Epidemiologia & biostatistiikka. Duodecim, 2001.

5. Kokeellinen vs. epäkokeellinen tutkimus Kokeellinen tutkimus (experimental study) • tutkija päättää käsittelyn eli altistuksen, järjestää koetilanteen • vertaillaan tuloksia altistuksen saaneessa ryhmässä ja muissa ryhmissä Epäkokeellinen tutkimus (non-experimental study, observational study) • tutkijalla ei ole päätäntävaltaa altistukseen, eli eri altistusryhmät muodostuvat tutkijasta riippumatta, eikä altistusryhmien vertailukelpoisuutta ole • ei aktiivisesti vaikuteta altistumisen jakautumiseen tutkittavien kesken, eli ei sisällä interventiota tai koetta • tutkija toimii vain havainnoijana

6. Altistuksen ajoitus Kohorttitutkimus (cohort study) • tiedonkeruu aloitetaan altisteesta ja lähdetään seuraamaan altistuneiden ja ei-altistuneiden ryhmiä: ketkä sairastuvat? Tapaus-verrokkitutkimus (case-control study) • ensin kerätään tapaukset ja heille verrokit, vasta sen jälkeen selvitetään altistuminen kummassakin ryhmässä Poikkileikkaustutkimus (cross sectional study) • tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan yhtä aikaa

7. Havaintojen ajoitus Prospektiivinen tutkimus (prospective study) • etenevä tutkimus, altistuneita ja altistumattomia seurataan sairauden suhteen • altistelähtöinen • soveltuu harvinaiselle riskille • kohorttitutkimus Retrospektiivinen tutkimus (retrospective study) • tieto altistumisesta kerätään jälkikäteen, sairauden jo mahdollisesti ilmaannuttua • sairauslähtöinen • soveltuu harvinaiselle sairaudelle • tapaus-verrokkitutkimus

8. Aikaulottuvuus Pitkittäistutkimus (longitudinal study) • tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan useammassa aikapisteessä Poikkileikkaustutkimus (cross-sectional study) • tieto sairaudesta ja siihen liittyvistä tekijöistä saadaan yhtä aikaa

9. Tutkimusasetelmien hierarkia kausaliteetin tutkimisessa

10. Tutkimusasetelmat

11. Tapausselostukset, tapaussarjat

12. Tapausselostus(case report)= tarkka ja huolellinen kuvaus potilaasta, jolla on poikkeava, jopa ennestään tuntematon taudinkuva tai/ja taudin kulku Voidaan myös kuvata usean samanlaisen potilaan sarjaa (tapaussarja, engl. case series) tai harvinaisen taudin poikkeuksellista kertymää (case cluster). Esim.tapaussarja: Post F. British Journal of Psychiatry 1994: • 291 henkilön tapaussarja: kuuluisia miespuolisia tieteentekijöitä, ajattelijoita, politiikkoja, taiteilijoita • kuvaili mielenterveyden häiriöiden määrää näillä luovilla henkilöillä • tiedot henkilöiden elämänkertojen ja muun kirjallisuuden perusteella • tulokset: masennusta 72% ja alkoholismia 28% kirjailijoista

13. Tapausselostusten ja –sarjojen vahvuudet ja rajoitukset • Vahvuudet • joskus voi olla ainoa mahdollisuus tutkia aihetta • helppo toteuttaa • voi luoda uusia hypoteeseja, joita voidaan sitten testata luotettavimmilla tutkimusasetelmilla • Rajoitukset • valikoitu aineisto • ei kontrolliryhmää, ei vertailupohjaa • ei kerro mitään yhteyksien kausaliteetista

14. Ekologinen tutkimus

15. Ekologinen tutkimus (ecological study) • korrelaatiotutkimus • vertaillaan väestöissä riskitekijän ja sairauden yleisyyksiä • antaa väestötason vastauksia, verrataan usein esim. eri maita tai kaupunkeja keskenään • voi myös tutkia sairauden esiintyvyyttä ja riskitekijöitä eri aikoina (aikasarjat) • esimerkiksi: syntymäkohorttien sairauden esiintyvyyden vertailu eri vuosina • Esimerkkejä tutkimuskysymyksistä: • Onko ilman lyijypitoisuus yhteydessä keskenmenojen määrään? • Onko savukkeiden myynti yhteydessä sepelvaltimotautikuolleisuuteen?

17. Ekologinen tutkimus – vahvuudet ja rajoitukset • Vahvuudet: • ei kallista aineiston keräämistä • voi olla halpa ja kätevä keino tutkia yhteyttä silloin, kun altisteen määrä ei juurikaan vaihtele yhteisön jäsenten välillä, mutta altisten määrä on hyvin erilainen vertailtavien eri väestöryhmien välillä • Heikkoudet: • hyvin heikko todistus kausaliteetille, suuret mahdollisuudet löydöksille jotka selittyvät sekoittavilla tekijöillä • ecological fallacy: yhteys todettavissa ryhmätasolla, muttei yksilötasolla

19. Esimerkki ekologiseen tutkimukseen sopivasta hypoteesista Christie AC. Schizophrenia: is the potato the environmental culprit? Medical Hypotheses 1999; 53: 80-6. Although the aetiology of schizophreniais still unknown, numerous hypotheses have been postulated including dietetic factors but never has the potato (Solanum tuberosum L.) been suspected. However, a strong case can be advanced incriminating this widely, in fact almost universally, consumed vegetable tuber with its variable content of steroidal glycoalkaloids (SGAs) with known toxic action on both animals and humans, including possible teratogenic and cell membrane-damaging properties, as a very likely aetiological contender in most but possibly not all cases.

20. Kohorttitutkimus

21. Kohorttitutkimus • Kohortti voi muodostua esim: • riskitekijä (baseline) tutkimukseen osallistuneista • syntymäkohortin jäsenistä • tietyn työpaikan työntekijöistä • Kohortti on suljettu väestö • Tutkimuksen alussa: • tutkittavilla ei ole tutkimuksen kohteena olevaa sairautta • jokaisen jäsenen altistetaso mitataan ennen seurantaa (ja huomioidaan myös altistumisen muutos seuranta-aikana) • tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä

22. Kohorttitutkimus Sairaat Altistuneet Terveet Lähde-väestö Altistumattomat Sairaat Terveet Aika

23. Kohorttitutkimus • Kohortin koko riippuu • oletetusta sairastumiserosta altistuneiden ja altistumattomien välillä • sairauden ilmaantuvuudesta • seurannan pituudesta • Kohortin jäseniä seurataan, kunnes • henkilö sairastuu tutkittavaan tautiin • kuolee muusta syystä • tutkimus päättyy • tutkittava katoaa seurannasta

24. Kohorttitutkimus – erilaisia tutkimustyyppejä Prospektiivinen kohorttitutkimus • altistuminen (ja sekoittavat tekijät) mitataan lähtötilanteessa • tapaukset identifioidaan seurannan aikana Retrospektiivinen kohorttitutkimus • sekä altistuminen että sairastuminen ovat tapahtuneet ennen tutkimuksen alkua • selvitetään historialliset altistumistiedot – ammatti, työpaikka, sosiaaliluokka jne. • tehokas ja edullinen, jos altistumistiedot saatavissa • tiedot mahdollisista sekoittavista tekijöistä ovat usein puutteellisia

25. Esimerkki:Tiihonen J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in anationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006. • Objective To study the association between prescribed antipsychotic drugs and outcome in schizophrenia or schizoaffective disorder in the community. • Design Prospective cohort study using national central registers. • Participants Nationwide cohort of 2230 consecutive adults hospitalised in Finland for the first time because of schizophrenia or schizoaffective disorder, January 1995 to December 2001. • Main outcome measures Rates of discontinuation of drugs (all causes), rates of rehospitalisation, and mortality associated with monotherapy with the 10 most commonly used antipsychotic drugs.

26. Results • Initial use of clozapine (adjusted relative risk 0.17, 95% confidence interval 0.10 to 0.29), perphenazine depot (0.24, 0.13 to 0.47), and olanzapine (0.35, 0.18 to 0.71) were associated with the lowest rates of discontinuation for any reason when compared with oral haloperidol. • Current use of perphenazine depot (0.32, 0.22 to 0.49), olanzapine (0.54, 0.41 to 0.71), and clozapine (0.64, 0.48 to 0.85) were associated with the lowest risk of rehospitalisation. • Use of haloperidol was associated with a poor outcome among women. • Mortality was markedly raised in patients not taking antipsychotics (12.3, 6.0 to 24.1) and the risk of suicide was high (37.4, 5.1 to 276).

27. Kohorttitutkimus - vahvuudet • aikajärjestys on selvä – altistuminen edeltää sairastumista • käyttökelpoinen tutkimusasetelma, jos altiste on harvinainen • useamman kuin yhden sairauden tutkiminen mahdollista samalla kertaa • harhojen hallinta helpompaa • valikoitumisharhan (selection bias) todennäköisyys pieni • sallii ilmaantuvuuden suoran mittaamisen altistuneilla ja altistumattomilla

28. Kohorttitutkimus - rajoitukset • Usein kalliita ja pitkäaikaisia, koska useimmiten joudutaan seuraamaan suuria ihmisjoukkoja pitkän aikaa. • Ei sovi sairauksille joiden kehittyminen kestää kauan. • Eivät sovellu harvinaisille taudeille. • Seuranta sinänsä voi vaikuttaa sairastumiseen, esim. ihmiset voivat muuttaa käyttäytymistään kuuluessaan seurantatutkimukseen. • Tutkimuksen alussa mitatut tekijät voivat muuttua (esim. henkilö voi lopettaa tupakoinnin). • Osa tutkittavista voi kadota seurannasta. • seurannan epätäydellisyys voi aiheuttaa harhaa • retrospektiivinen kohorttitutkimus edellyttää, että historialliset tiedot ovat saatavilla

29. Tapaus-verrokkitutkimus

30. Tapaus-verrokkitutkimus • Aineisto kerätään vastemuuttujien perusteella (tutkittavat ja verrokit) • Tutkittavat sairastavat tutkittavaa tautia, verrokit eivät sairasta ko. tautia • Vertaillaan altistumisen yleisyyttä tutkittavien ja verrokkien välillä • Valitaan mieluimmin uusia sairaustapauksia (incidence cases) • Inkluusio/eksluusiokriteerit • Esim. jokin muu somaattinen tai psykiatrinen sairaus • Kaltaistaminen (matching) • Valitaan tunnetun sekoittavan tekijän (esim. sukupuoli) mukaan suhteessa yhtä paljon tutkittavia ja verrokkeja • Esim. kaksoistutkimuksessa kaltaistetaan identtisen kaksosen suhteen • Verrokkien lukumäärä suhteessa tutkittaviin • Tilastollisen voiman kannalta suositeltava 1:4 • Useimmiten 1:1 tai 1:2

31. Verrokkien valinta • Tapausten ja verrokkien perustautiriskin tulisi olla sama • Väestöstä • valikoitumaton • alhainen osallistumisprosentti • Sairaalasta • yhdestä tai useammasta • motivoituneita osallistumaan • Berkson’s bias (tautia ja altistetta voi olla enemmän myös näillä verrokkipotilailla)

32. Tapaus-verrokkitutkimus – vahvuudet ja rajoitukset Vahvuudet • Suhteellisen edullinen • Hyvä jos harvinainen sairaus • Tulokset saadaan suhteellisen nopeasti Rajoitukset • Valikoitumisharha • tutkittavat ja verrokit • Tutkittavat muistavat asiat erillä tavoin kuin verrokit (recall bias) • Tapahtumien (altiste/sairaus) aikajärjestys ei välttämättä selviä • Ei hyvä, jos harvinainen altiste

33. ESIMERKKI Is attention-deficit/hyperactivity disorder associated with illicit substance use disorders in male adolescents? • AIMS: This study aims at evaluating the association between attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and illicit substance use disorders (SUD) (marijuana, cocaine and inhalants), controlling for the association with conduct disorder (CD), in a community-based sample of adolescents. • DESIGN: Case-control, community-based study. • SETTING: A delimited geographical area in the South of Brazil, served by four public health clinics. Szobot ym. Addiction 2007; 102: 1122-30.

34. PARTICIPANTS: A total of 968 male adolescents (15-20 years of age) were screened for SUD in their households. Of the subjects who were screened positive, we selected 61 cases with illicit SUD. For each case we selected, from the group which was screened negative, three controls without illicit or alcohol SUD, matched by age and proximity with the case's household. • MEASUREMENTS: The screening instrument was the Alcohol Smoking and Substance Screening Test (ASSIST). SUD diagnoses were assessed by the drug section of the Mini International Neuropsychiatry Interview (MINI). Other psychiatric diagnoses were based on semistructured (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-epidemiological version; MINI) and clinical interviews. Szobot ym. Addiction 2007; 102: 1122-30.

36. Kliiniset kokeet

37. Taustaa kliinisille kokeille • Kokeelliset (experimental) tutkimukset • Randomized Controlled Trial (RCT) • Interventio • Verrataan uutta hoitoa (lääke, terapia tms.) joko lume- eli plasebohoitoon tai aiempaan vallitsevaan lääkkeeseen

38. Tutkimusetiikka • Eettinen lupa tutkimukselle • Kliinisen kokeiden rekisteröinti • Lupa tutkittavilta “Informed consent” • Riittävän iso otoskoko (tilastollinen voima, power) • Declaration of Helsinki • Ihmiskokeiden eettiset säännöt

39. Helsinki Declaration - perusperiaatteet • Tutkimus on selitettävä hyvin tutkittavalle ja hän voi kieltäytyä tutkimuksesta missä vaiheessa tahansa (informed consent). • Kunnioitetaan yksilöä, yksilön edut tärkeämmät kuin yhteisön tai tieteen edut. • Eettiset näkökohdat tärkeämmät kuin lait tai määräykset. • Mikäli yksilö ei kykene itse päätöksen tekoon hänen asioidenhoitajan tulee hyväksyä tutkimus potilaan puolesta http://www.wma.net/e/policy/b3.htm

40. Kliinisten kokeiden standardit psykiatriassa (Collins ym. 1992) 1. Asetelma • Satunnaistettu • Satunnaistettujen ryhmien etukäteisvertailu • Tutkijan sokeutus • Tutkittavan sokeutus

41. Kliinisten kokeiden standardit psykiatriassa (Collins ym. 1992) 2. Terapeuttinen tulos (vaste) • Etukäteen määritelty • oireiden arviointi operalisoitu • haittavaikutusten arviointi operalisoitu • toimintakyvyn arviointi operalisoitu • menetelmien luotettavuus arvioitu

42. Kliinisten kokeiden standardit psykiatriassa (Collins ym. 1992) 3. Tutkittavat • selkeät inkluusio/eksluusio kriteerit • diagnoosimenetelmä hyväksyttävä • tutkittavien ikä kuvattu • tutkittavien sukupuolijakauma kuvattu • tutkittavien sairauden kroonisuus kuvattu • tutkittavien hoitohistoria kuvattu

43. Kliinisten kokeiden standardit psykiatriassa (Collins ym. 1992) 4. Hoidon/intervention kuvaus • Tutkittu hoito (lääke tms.) kuvattu • Hoitoympäristö kuvattu • Hoitomyöntyvyys kuvattu

44. Kliinisten kokeiden standardit psykiatriassa (Collins ym. 1992) 5. Tilastoanalyysit • Yhteenvetodata ja p-arvot (luottamusvälit) esitetty • Monimuuttujamenetelmiä käytetty • Kato ja sen merkitys arvioitu • Intention-to-treat analyysi tms.

45. Plasebovaikutus Plasebollakin voi olla vaikutusta • keskimäärin 35% potilaista saa apua lumelääkkeestä • “Hawthorne effect” • plasebovaikutuksen arvioinniksi voi olla kolmas ryhmä jolle ei anneta mitään hoitoa

46. ESIMERKKI CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) • 1600 skitsofreniapotilasta • Useita lääkkeitä (perfenatsiini, flufenatsiini, dekanoaatti, klotsapiini, olantsapiini, ketiapiini, risperidoni, tsiprasidoni ja aripipratsoli) • Potilaita seurataan 23 kuukautta ja mikäli hoitovastetta ei saada välillä niin aloitetaan satunnaisesti uusi lääkitys. www.catie.unc.edu

47. CATIE - INKLUUSIOKRITEERIT • Inclusion Criteria • Patients will be 18-65 years of age. • Patients must meet or have met the DSM-IV criteria for schizophrenia. • Patients entering the study must, according to their own judgment in consultation with their physician, be appropriate for treatment with an oral medication. • Patients must demonstrate adequate decisional capacity to make a choice about participating in this research study and must provide informed consent to participate. www.catie.unc.edu

48. CATIE - EKSLUUSIOKRITEERIT • Exclusion Criteria • Patients with a DSM-IV diagnosis of schizoaffective disorder, mental retardation, pervasive developmental disorder, delirium, dementia, amnesia, or other cognitive disorders will be excluded. • Patients with well documented, drug-related, serious adverse reactions to even one of the proposed treatment arms will be excluded. • Patients in their first episode of schizophrenia will be excluded. • Patients with well-documented histories of failure to respond to even one of the proposed treatment arms will be excluded. • Patients currently, or in the past, treated with clozapine for treatment resistance will be excluded. • Patients currently stabilized on haloperidol decanoate or fluphenazine decanoate and who require long-acting injectable medication to maintain treatment adherent will be excluded. • Women who are pregnant or currently breast-feeding will be excluded. Women of child-bearing potential must agree to use appropriate contraception in order to enroll in this study. • Patients with tardive dyskinesia will be excluded from assignment to conventional antipsychotic treatment arms. • Patients with a contraindication to any of the drugs to which they might be assigned will be excluded. • Patients with a medical condition that is serious and acutely unstable will be excluded. • Patients with the selected cardiac conditions will be excluded • Patients who have taken any investigational drug within 30 days of the Baseline Visit will be excluded. www.catie.unc.edu

50. CATIE - TULOKSIA - Olantsapiini oli hiukan parempi oireisiin kuin muut, mutta sillä oli enemmän haittavaikutuksia - Perinteinen antipsykoottinen lääke perfenatsiini oli lähes yhtä tehokas kuin uudet antipsykootit Lieberman ym. N Engl J Med 2005; 353: 1209-23.