IVF'te Agonist ve Antagonistin Avantaj ve Dezavantajları

1. IVF'te Agonist ve Antagonistin Avantaj ve Dezavantajları Dr. Gürkan YAZICI

2. GnRH • Reprodüktif sistemin primer düzenleyicisi • 1971 de kimyasal yapısı tanımlanmıs ve sentezlenmiştir Andrew Schally Roger Guillemin

3. Arkuat nukleus • Portal dolaşım ile Hipofize • Gonadotropin sentez ve sekresyonunu ↑↑ • Pulsatil salınım: • Geç follikuler faz: 71dak • Geç luteal faz: 216 dak • Frekans artışı Gonadotropin salınımını bozmaktadır • Reseptor kaybı • Post reseptor habercilerde değişiklikler

4. 1-2-3 9-10 6

5. GnRH Agonist • 1000 den fazla GnRH analog • 7 agonist klinik uygulamalarda kullanılmış

6. GnRH Agonist ART uygulamaları • Flare-up sonrası down regulasyon 1978 • IVF’te Gndrpin ile Agonistlerin kullanımı 1984 • Prematur LH (%20-50***) engellemede etkinlik • Siklus iptallerinde azalma • Klinik gebelik oranlarında artış Hughes 1992

7. GnRH Agonist ve ART • En etkin uygulama şekli? • Depo formlar: IM ve SC • Günlük uygulama: IN ve SC • ART de hangi agonist? • Optimal doz? • Optimal Protokol?

8. Uygulama Yolu – Depo vs Günlük • Tek enjeksiyon vs Uzayan hipofizer baskılama Cochrane – Trevisan 2005 Maliyet analizi açısından günlük uygulama daha uygun

9. Sallam Cochrane 2006 Endometriosis • Endometriosis oldugu bilinen hastalarda IVF öncesi 3-6 ay süre ile GnRH agonist kullanımı klinik gebelik oranlarını arttırır. %33 %60

10. Hangi Agonist? • Histrelin IVF de kullanımı tek çalışma (Ziegler 1987) • Deslorelin insanlarda IVF kullanımı veri yok • Goserelin yanlızca depo formu mevcut • Ülkemizde ensık kullanılan preparatlar • SC Triptorelin (100 µg/gün) ve SC leuprolide (1mg/gün) • IN Buserelin • Agonistleri karşılaştıran çalışmalar mevcut. • Karşılaştırma için optimal dozlar bilinmiyor • Sonuçlar tartışmalı

11. Optimal Doz • PR plasebo kontrollu doz çalışması: TEK Janssens 2000 Triptorelin için kullanılan dozun %15-50 si prematur LH artışını önlemede etkin • Depo ve günlük formların YARI dozlarının etkin olduğunu gösteren iki gruplu karşılaştırmalı çalışmalar Balash 1992, Yim 2001, Dal prato 2001, Dal prato 2004, Allahbadia 2004, Isikoglu 2007

12. Optimal Protokol En iyi bilinen Sık uygulanan Düsük over reservi Antagonist protokolleri

13. Uzun protokol vs kısa protokol %24.3 %17.7 Uzun protokolde Gebelik olasılığı fazla Gonadotropin dozu fazla Maheshwari 2011 Cochrane

14. Uzun protokol: luteal vs follikuler Uzun protokol: Gnrh stop vs devam

15. Uzun protokol: Gnrh tam doz vs yarı doz • Gonadotropin başlandığında Gnrh agonist dozunun azaltılması veya stoplanması gebelik oranları düşürmemektedir • Gonadotropin dozu benzer Sonuçta: 20 yıllık bir deneyim ile optimal agonist protokolün Hipofizer down regulasyon ile ilişkili protokoller (uzun luteal protokol)

16. Ultrakısa ve kısa protokolleri karşılaştıran bir veri yok • Ultrakısa ve uzun protokolleri karşılaştıran yeterli veri yok (sadece 2 çalışma) • Fiyat analizi ve hasta memnuniyeti ile ilgili veriler sınırlı • Protokolllerin yan etkileri ile ilgili veri yok Maheshwari 2011 Cochrane

18. Luteal fazda Gnrh agonist ilavesi • Opu sonrası: 6.gun tek doz (100 Mg trip) luteal 14 gün devam • 6 çalışma 2012 olgu • Klinik gebelik oranları • Canlı doğum oranları • Çoğul gebelik oranları • Etki mekanizması net degil • Embryo ve/veya endometriuma direk etki Kyrou 2011 metaanaliz Luteal agonist alan grupta daha fazla

19. Gebelik oranları: %35 vs %42 Kyrou 2011 metaanaliz

20. Sonuç Gnrh agonist • Avantaj ve dezavantajları ile birlikte Gnrh agonist kullanımı ART de kabul edilebilir bir yöntemdir • Normal rezervi olan hastalarda uzun protokolle daha iyi sonuçlar alınmaktadır • Halen doğru doz belirleme çalışmalarına ihtiyaç vardır. • Luteal GnRH agonist kullanımı?

21. GnRH Antagonistleri • Yaklaşık 12 yıllık hikaye • İki sorun • Allerjik reaksiyonlar • Düşük çözünürlük • Biokimyasal yapıda daha komplex değişiklikler • Nal-Glu • Cetrorelix • Ganirelix • Antide İlk kullanılan antagonist 1999 dan itibaren klinik kullanımda

22. Etki mekanizması

23. Kullanım mantığı • Normal mentruel siklusa benzer bir stimulasyon protokolü oluşturmak • Endojen gonadotropinlerden yararlanmak • Hipofizer baskılanmayı uygun olabilecek en geç zamanda oluşturmak

24. Ganirelix 0.25 mg Cetrorelix 0.25 mg ve 3 mg Fiks doz ( tek doz ) Multipl doz

25. Doz belirleme • Cetrorelix • Tek dozda 3 mg minimal etkin doz • 2 mg uygulamada prematur LH surge Olivennes 1998 • Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz Felberaum 1992, Albano 1997 • Ganirelix • Multipl dozda 0.25 mg minimal etkin doz TheGanirelixDose-finding StudyGroup 1998

26. Antagonist vs uzun agonist • İlk metaanalizler • Daha düşük gebelik oranları (% 5daha az) • Daha az OHSS sendromu • Daha kısa induksiyon süresi (~1 gun) • Daha az gonadotropin Ludwig 2001, Al-Inany 2002 • Canlı doğum oranları arasında anlamlı fark yok • Diğer bulgular benzer Kolibianakis 2006

27. Neden daha az OHSS • Toplanan oosit sayısı daha az • HCG günü E2 düzeyi daha düşük • OPU günü daha az küçük follikul • Gebelik oranları ve sonuçların zaman içerisindeki değişimi daha karmaşık • Öğrenme eğrisi • Kullanılan antagonist protokolü • LH instabilitesi • Seçilen hasta grubu

28. Long Agonist senkronize follikuler gelişim Antagonist OCS yok asenkronize follikuler gelişim

29. LH düzeylerinin fazla veya yetersiz baskılanması induksiyon süresi boyunca stabil olmaması (artma veya azalma) Antagonist sikluslarda gebelik oranlarında azalma ile ilişkili Huirne 2004, Huirne 2005

30. OCS Eklenmesi • Erken follikuler dönemde endojen gonadotropinlerin baskılanması için alternatif • PCOS yüksek bazal LH • İndüksiyon öncesi ovarian kist oluşumunun önlenmesi • Siklusun programlanması

31. OCS sonrası 2.gün OCS sonrası 4-5.gün Cedrin-Durnerin 2004, Cheung 2005, Bahceci 2005, Huirne 2006, Huirne 2006, Rombauts 2006 Obruca 2000, Hwang 2004 Vlaisavljevic 2003, Sauer 2004, Barmat 2005, Huirne 2006, Koichi 2006, Kolibianakis 2006 Daha etkin bir gonadotropin supresyonu Daha iyi bir follikul senkronizasyonu

32. Antagonist sikluslarında Indüksiyon öncesi OCS alanlarda • Kullanılan gonadotropin dozu daha fazla • Tedavi süresi daha uzun Griesinger 2008, Smulders 2010 Gebelik oranları OCS alanlarda daha az Griesinger 2008 Smulders 2010 İstatistiksel olarak anlamlı değil İstatistiksel olarak anlamlı

33. Gonadotropin Tipi?

34. Dışardan rLH ilavesi ile sonuçlar değişiyor mu?? GnRH Analog (Agonist veya Antagonist) + rFSH rLH ilave eden 7 çalışma 701 olgu Canlı doğum oranları: fark yok 1. FSH dozu Induksiyon süresi Fertilizasyon oranları Fark Yok 2. Kolibianakis 2007

35. Kolibianakis 2007

36. LH için Sonuç olarak • Eğer HMG nin klinik gebelik oranları açısından başarısı içeriğindeki LH komponentine bağlı ise; aynı sonuçların FSH’a rLH eklenmesiyle de alınması gerekir; • Bu önermenin bugün için bir ispatı yoktur. • rLH ilavesi FSH +GnRH analog tedavisinde canlı doğum oranlarını arttırmamaktadır.

37. Long agonist vs antagonistDevam eden gebelik oranları Tüm olgular PCOS Minimal stimusyon ANLAMLI FARK YOK OCS kullanan Flexibl protokol Fix protokol Cetrorelix Ganirelix Al-Inany 2011

38. Long agonist vs antagonistOHSS sendromu Tüm olgular ANLAMLI OLARAK DAHA AZ Antagonist siklusları OHSS insidansını % 60 oranında azaltmaktadır PCOS dışı PCOS Al-Inany 2011

39. Ovulasyon induksiyonu • Ovulasyon induksiyonunda gold standart: HCG Biolojik olarak LH benzerliği Yarı ömrü: LH:60 dak, HCG:24 saat • Persistan luteotropik aktivite OHSS Antagonist sikluslarındaki hızlı geriye dönüş Oosit maturasyonunda HCG ye alternatif GnRH agonist kullanımına olanak vermiştir

40. Buserelin 0.2-0.5 mg Triptorelin 0.2 mg Leuprolide 0.5-1 mg LH etkinliği • Salınan toplam gonadotropin miktarı azalmaktadır • OHSS riski azalmaktadır • Klinik gebelik oranları tartışmalı

41. Daha düşük gebelik % Daha az canlı doğum % Daha fazla abortus Daha az OHSS % 6 azalmış canlı doğum oranlarına karşı OHSS riski elimine edilmektedir. Modifiye edilmiş luteal destek sonrası gebelik oranları arasındaki fark anlamlı değil. GnRHa iyi planlamış bir LPS ile HCG ye karşı değerli bir alternatifdir. 2011 2011 Yüksek OHSS riski olan hastalar dışında rutin kullanımda ÖNERİLMEMELİDİR. Yousseff 2011 Humadian 2011

42. Luteal Faz Desteği • Agonist sikluslarda: • Progesteron, HCG kadar etkin • HCG de OHSS daha fazla • Vajinal vs IM P fark yok • Antagonist sikluslarda: • Hızlı geriye dönüş

43. IVF- Antagonist siklusları rHCG 250 Mg rLH 1 mg GnRH agonist 0.2mg Luteal Faz Desteği YOK Çalışma erken STOP Düşük gebelik oranları (% 14.7) Kısa luteal faz süresi (9-12 gün) Beckers 2004

44. GnRH antagonist • Hızlı etki ve daha kısa tedavi süresi • Daha az OHSS olgusu ile daha güvenli bir ovarian stimulasyon • Diğer protokoller ile karşılaştırılabilir ve tatminkar bir gebelik oranı • Ovulasyon induksiyonunda rFSH veya HMG kullanım alternatiflerini • HCG yerine GnRH agonist kullanılması daha düşük gebelik oranları ile ilişkilidir. • Luteal faz desteği gereklidir

45. GnRH Analog IVF için ovulasyon indüksiyonu yapılan olgularda; CANLI DOĞUM oranları hipofizer baskılanma için kullanılan analoga bağlı olarak DEĞİŞMEMEKTEDİR.

46. SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER